Implication de polymorphismes génétiques, de facteurs métaboliques et de facteurs environnementaux dans la maladie coronarienne ( Expérience marocaine )

Abstract

Chez 400 patients marocains atteints (sténose > 50% ; n = 210) ou non (sténose < 50% ; n = 190) de la maladie coronarienne confirmée par coronarographie, les FRCV conventionnels (13 paramètres étudiés) sont associés à environ 35% et 26% de la variabilité de cette maladie observée, respectivement chez l'homme et la femme. La concentration moyenne en Lp(a) est significativement élevée chez les coronariens par rapport aux non coronariens. La grande variabilité inter—individuelle des taux de la Lp(a) est en faveur d'un déterminisme génétique majeur. La prévalence des taux de Lp(a) > à 30 mg/dl est significativement élevée chez les sujets obèses, dyslipidémiques ou ayant un bilan lipidique perturbé. Ces taux sont aussi significativement influencés par le polymorphisme génétique de l'apoE. En analyses multivariées, la présence de Lp(a) > 30 mg/dl est un facteur de risque majeur pour la maladie coronarienne, indépendamment des FRCV conventionnels. Le polymorphisme génétique de l'apoE (Cys112, Arg158) est un déterminant principal du bilan lipidique. L'allèle e4 est associé à l'augmentation des paramètres lipides athérogènes (CT, LDL, TG et apoB) et à la diminution de ceux non athérogènes (HDL et apoA). L'allèle e2 a un effet moins exacerbant que l'allèle e4 sur le taux du CT, du LDL et du HDL. Il n'a pas d'effet significatif sur les taux des TG, de l'apoA et de l'apoB. L'allèle e4 est associé à une augmentation significative du risque coronarien. En analyses multivariées, cet effet est masqué par la présence des FRCV traditionnels. L'hyperhomocystéinémie modérée (15 à 30umo1/1), un marqueur des déficits en folates et en cobalamine, est principalement déterminée par les polymorphismes génétiques majeurs qui affectent les enzymes de la voie de reméthylation de l'homocystéine (C677T et Al298C de la MTHFR, A2756G de la MTR et A66G de la MTRR). En analyses multivariées, la présence à l'état homo— ou hétérozygote de l'allèle 677T est le déterminant génétique majeur de l'hyperhomocystéinémie modérée, agissant seul ou en association avec l'un des polymorphismes A66G et A2756G du complexe "MS/MSR". L'allèle 1298C à l'état hétérozygote, seul ou en interaction avec le polymorphisme A66G, est aussi un déterminant de l'hyperhomocystéinémie modérée. Des facteurs liés à l'environnement, comme le tabagisme et le bilan lipidique (en particulier les taux du HDL et des TG) ont également un effet exacerbant de l'homocystéinémie totale. L'allèle 677T à l'état homozygote est un facteur de risque coronarien indépendamment des FRCV traditionnels. En . analyses multivariées, cet effet disparaît uniquement si l'hyperhomocystéinémie est introduite dans le modèle mathématique. Le polymorphisme C677T montre également un effet interactif avec le polymorphisme A66G sur l'augmentation du risque coronarien. On en déduit que l'hyperhomocystéinémie modérée est non seulement un facteur de risque coronarien indépendant mais aussi causal. La fréquence de l'allèle D du polymorphisme insl6del du gène de l'ACE est significativement augmentée chez les coronariens par rapport aux non coronariens (p < 0.001). Le génotype homozygote DD est associé à une augmentation significative du risque coronarien. En analyses multivariées, ce polymorphisme est un facteur de risque coronarien indépendamment des FRCV conventionnels. La prévalence de l'HTA est significativement élevée parmi les porteurs de l'allèle D. En conclusion, le dosage de la Lp(a) et de l'homocystéine permet l'identification des sujets à risque coronarien, en particulier ceux ne présentant pas de facteurs de risque connus. Cette étude met en evidence un certain nombre de facteurs qui seraient d'un grand apport pour le dépistage, la prévention, et le traitement de la maladie coronarienne, au Maroc. En effet, sachant que l'effet du polymorphisme C677T est particulièrement délétère en présence d'un déficit en folates, l'apport d'une dose supplémentaire de ces derniers, seuls ou associés aux vitamines B, normalise l'homocystéinémie. De même, les FRCV traditionnels- doivent être interprétés dans le contexte génétique de l'individu.