Hémi-synthèse organique des analogues de la clcimycine; étude physico-chimique par potentiométrie des équilibres de protonation et de complexation avec des cations monovalents et divalents dans le méthanol / Tests antibactériens, antifongiques et anti-HIV

Abstract

La calcimycine est un ionophore carboxylique d’origine bactérienne, connue pour sa sélectivité vis-à-vis du calcium. Elle est largement utilisée en biologie comme outil pour le dosage des flux ioniques du calcium ou du magnésium. Nous avons abordé cette étude par une hémi-synthèse de trois analogues de la calcimycine, il s’agit d’une substitution au niveau du bras benzoxazole et précisément sur l’amine secondaire. Les groupements greffés sont des bras fonctionnalisés comportant une fonction carboxylique aliphatique en tête et de forme – CO(CH)nCO₂H avec n = 3,5 et 7. Une fois les composés synthétisés, séparés et purifiés puis caractérisés par les différentes méthodes spectroscopiques usuelles (RMN 1D et 2D, Masse, Ir, UV/Visible…). Une étude potentiométrique originale de protonation a été abordée en premier, pour déterminer les constantes d’acidité (pKa) de ces nouveaux ligands et voir leurs stabilités suivant le pH du milieu. Elle sera poursuivre d’une étude systématique des interactions du ligand CD avec es cations alcalins (Li⁺, Na⁺, K⁺ et Cs⁺), les cations alcalino-terreux (Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, et Ba²⁺) et certains éléments des cations de transition (Mn²⁺, Nr²⁺, Cu²⁺ et Zn²⁺). Les constantes de formation thermodynamique ont été déterminées dans le méthanol à 25°C et force ionique nulle. Cette étude de spéciation a permis de déterminer les complexes formés suivant leurs domaines de pH. L’analyse des résultats donne une idée générale sur le comportement des ligands vis-à-vis des cations en solution. L’étude comparative menée montre la sélectivité ionique de ces ligands et précise l’effet de l’adjonction du bras aliphatique carboxylique sur les propriétés complexante de la molécule. Sachant que dans le cas de la calcimycine deux molécules complexent un seul cation, ici c’est l’inverse, les nouveaux ligands peuvent complexer deux cations simultanément pour un seul ligand. Ceci représente un gain considérable en transport cationique et peut être exploité dans ce sens. Des tests antibactériens ont été réalisés contre des souches pathogènes (Gram+) pour voir l’impact de la substitution sur les propriétés antibiotiques de la molécule. Elles seront poursuivies par des tests antimycobactériens contre le H37Rv de la tuberculose. Des tests anti-HIV ont été réalisés pour la première fois sur la calcimycine. Les résultats montrent une chute impérative de l’activité due à la substitution réalisée ce qui montre que l’amine secondaire est un site sensible, essentiel de l’activité de la calcimycine.