Synthèse énantiosélective de morphinanes par réaction de Michael asymétrique. Etude de la réactivité des éthers d'énol fluorés; synthèse diastéréosélective de β-aminoalcools trifluorométhylés : Inhibiteurs potentiels d'enzymes hydrolytiques

Abstract

Première partie : Nous présentons dans le préambule les principaux effets biologiques de la morphine et ses analogues ainsi que ceux des morphinanes. Des études concernant les relations structure-activité sont également exposées. Nous présentons en introduction de l’exposé des travaux, les principales synthèses totales de morphinanes, d’isomorphinanes et de 14-hydroxymorphinanes racémiques (et énantiosélectives pour les morphinanes). Puis nous exposons nos résultats concernant les différentes approches synthétiques énantiosélectives de morphinanes. L’alkylation d’imines chirales par une oléfine électrophile constitue l’étape-clé de la synthèse énantiosélective de l’unité tricyclique ABC des morphinanes. Une première stratégie utilisant la fonction nitrile n’a pas donnée les résultats escomptés. Par contre l’utilisation d’une fonction ester de ter-butyle a permis de réaliser efficacement la synthèse énantiosélective de cette entité tricyclique comportant une chaîne de deux atomes de carbone en position angulaire fonctionnalisée. Trois voies principales sont à priori possibles pour la construction du squelette morphinane à partir de cette entité tricyclique. Deux d’entre elles n’ont pas permis d’atteindre cet objectif. Par contre, la troisième voie nous a permis de synthétiser un 14-hydroxyisomorphinane. Deuxième partie : dans l’introduction générale nous présentons les différentes stratégies utilisées pour l’introduction d’un ou plusieurs atomes de fluor ou un radical perfluoré dans une molécule. Nous présentons aussi l’utilisation des cétones et alcools fluorés comme inhibiteurs pour différentes classes d’enzymes hydrolytiques. Les principales synthèses totales de β–amino-alcools trifluorométhylés sont exposées au début du second chapitre. La réaction de Wittig d’un phosphorane sur les esters de l’acide trifluoroacétique et ses homologues supérieurs perfluorés constitue notre stratégie d’introduction d’un radical fluorés dans une molécule, et a permis d’obtenir des éthers d’énol fluorés. Ces éthers d’énol ont été transformés en époxyéthers correspondant. L’étude de la réactivité de ces époxyéthers vis-à-vis d’agents nucléophiles a permis de développer une nouvelle méthode de préparation de cétones fluorées α–bromées, cette étude a permis aussi de réaliser une synthèse diastéréosélective de β–aminoalcools trifluorométhylés. Les quatre β–aminoalcools stéréoisomères ont été couplés à la valine puis séparés. Les quatre stéréoisomères β–peptidyl alcools ont été testés comme inhibiteurs de l’Elastaste leucocytaire humaine et la cathepsine G. “- Synthèse énantiosélective de morphinanes par réaction de Michaël asymétrique. - Etude de la réactivité des éthers d’énol fluorés, synthèse diastéréosélective de β–aminoalcools trifluorométhylés : inhibiteurs potentiels d’enzymes hydrolytiques’’.