Hémisynthèse et étude physicochimique de nouveaux analogues de la résiniferatoxine, de la prostratine et des analogues de l'anandamide l'oléoyléthanoamide en vue d'étudier leur activité pharmacologique sur le récepteur de vanilloïde TRPV₁

Abstract

Le matériel végétal, le latex de l’Euphorbia résinifera Berg., a été récolté à Dimnat, dans la partie centrale du Maroc. Principalement le latex est composé d’une fraction tri terpénique, une fraction phénolique et une fraction di terpénique. On a choisi la fraction di terpénique comme source pour l’extraction des substances utilisées pour les deux voies de recherche poursuivies dans le présent travail. Il s’agit, d’une part, d’améliorer les rendements de production de certaines molécules intéressantes dans le domaine de recherche bio médical et, d’autre part, la préparation de nouvelles molécules permettant de contribuer à l’étude de mécanisme d’action vis-à-vis du récepteur de vanilloïde. Les méthodes d’extraction utilisées pour l’obtention de la résiniferatoxine et de trois esters (du 12-deoxyphorbol, d’ingenol et d’ingol) ont été remises à l’étude. La nouvelle méthode mise au point a permis de multiplier le rendement d’extraction de la résiniferatoxine par 3 par comparaison au dernier résultat disponible dans la littérature 0.082 % contre 0.027% ; rendement par rapport au latex de l’E. résinifera Berg.) Les résultats sont similaires pour les trois esters : ester du 12-deoxyphorbol (3 fois), ester d’ingenol (5 fois) et esters d’ingol (4 fois). Certains alcool des esters précédents, en particulière le ROPA et le 12-deoxyphorbol, ont servie de matière premières pour préparer, d’une part, de nouveaux analogues de la résiniferatoxine à partir du ROPA et, d’autre part, l’hémi-synthèse de la prostratine. Des choix des voies des réactions d’hémi-synthèse de plusieurs analogues de la résiniferatoxine ont été mis aux points : le 5’-iodo résiniferatoxine ainsi que huit autres nouveaux analogues du même substrat. La prostratine a également été préparé, à partir du 12-deoxyphorbol, avec un rendement 20 fois plus élevé que celui déjà connu dans la littérature. Les résultats pharmacologiques effectués sur ces dérivés montrent que les substituants du phényle (méthoxyle et hydroxyle) homovanilliques ne sont pas essentiels pour l’activité de ces produits. On dirait la même chose du nombre de carbone de la chaîne aliphatique entre le ROPA et le substituant homovanillique. L’inversion de l’activité de l’agoniste en antagoniste par insertion d’un atome d’iode sur la position 5’ de la résiniferatoxine est confirmée par le test sur le 5’-iodo résiniferatoxine. La stabilité métabolique, de certains neurotransmetteurs agonistes au récepteur de vanilloïde, en particulier vis-à-vis de l’enzyme hydrolase d’amides de l’acide gras (FAAH), a été étudiée. Pour ce faire, l’anandamide et de l’oleoléthanolamide N-hydroxylés. Les produits obtenus donnent une résistance à la FAAH nettement supérieur (2 à 2.5 fois plus élevées) à celles de l’anandamide et de l’oleoléthanolamide. Les structures de tous les produits, impliquées dans les différentes étapes d’hémi-synthèse des analogues de la résiniferatoxine, de la prostratine, des analogues de l’anandamide et de oleoléthanolamide ont été établies en utilisant les techniques chromatographiques, les techniques spectrales courants (IR, RMN ¹H, RMN ¹³C et de la spectroscopie de masse). Les spectres correspondants sont donnés et commentés pour la confirmation des structures. Certaines caractéristiques physiques, comme le point de fusion, ont été élaborés à chaque fois que cela été possible.