La conception rationnelle, la synthèse et l’évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs hétérocycliques des kinases JNKs : application thérapeutique à l’oncologie

Abstract

De nombreuses études et expériences ont montré l’implication des protéines kinases dans plusieurs pathologies humaines notamment le cancer. Durant la dernière décennie, 24 inhibiteurs de kinases ont été mis sur le marché entant que médicaments prescrits pour des patients atteints de tumeurs solides ou liquides. C’est dans ce contexte que s’inscrit le projet de recherche de cette thèse de doctorat. En effet, notre recherche se penche sur l’inhibition des protéines C-Jun N- terminal kinases (JNKs) par des petites molécules à des fins thérapeutiques en oncologie. Pour ce faire une stratégie de conception de ces petites molécules a été mise en place, elle est basé sur deux axes de Drug Design rationnels, d’un côté nous avons fait appel à une approche de « Structure Based Drug Design » qui s’appuie sur divers outils de chemoinformatique guidés par la littérature, et de l’autre nous avons utilisé le criblage In Vitro de petites molécules issues de la chimiothèque de la société OriBase Pharma sur des souches cellulaires cancéreuses guidé au fur et à mesure par l’analyse des relations structure-activité. Après la synthèse multi-étapes de plusieurs lots successifs de molécules ainsi conçues, suivie de leur tests pharmacologiques sur les kinases JNKs nous ont permis l’obtention d’un « Hit » montrant une très bonne activité inhibitrice de la kinase JNK1 avec une IC50 de 328 nM.