Amphiphiles perfluoroalkyles à finalité biomédicale dérivés du glucose, galactose, tréhlose et saccharose; synthèse et évaluation physico-chimiques et biologiques

Abstract

Une des principales préoccupations du Laboratoire de Chimie Moléculaire, U.R.A. 426 au CNRS, est la mise au point d’émulsions de fluorocarbures destinées à des applications biomédicales, en particulier comme substituts des globules rouges pour le transport intravasculaire des gaz respiratoires, comme agents de contraste et vecteurs de médicaments. Actuellement ce défi passe par la recherche, la synthèse et l’évaluation de nouvelles molécules amphiphiles perfluoroalkylées biocompatibles capables de stabiliser ces émulsions de fluorocarbures. Notre contribution a porté plus précisément sur la préparation et les évaluations physicochimiques et biologiques d’agents tensioactifs perfluoroalkylés dérivés de substances d’origine naturelle telles que le glucose, le galactose, le tréhalose et le saccharose. La partie bibliographique présentée en début de Thèse résumé les différentes méthodes de préparation de monoesters d’acides gras dérivés de mono- et disaccharides. Elle nous a permis de dégager les stratégies de synthèse les plus performantes susceptibles de conduire à des composés bien définis et de haute pureté. Nous avons synthétisé cinq familles de tensioactifs perfluoroalkylés polhydroxylés, soit au total 17 composés nouveaux, de structures et propriétés très cariées : des allyléthers et des esters du galactose en position 6, des esters du glucose en position 3 et des esters de l’αα-tréhalose et du saccharose en position 6. Deux approches synthétiques ont été adoptées : i) soit une séquence multiétape – réactions de protection, greffage de la chaîne perfluoroalkylée puis déprotection – cas des allyléthers de galactose et les esters de glucose et de galactose, ii) soit le greffage direct, en une seule selon la méthode de Mitsunobu, de la chaîne perfluoroalkylée sur le sucre non protégé, cas des esters du tréhalose et su saccharose. L’ensemble de ces composés perfluoroalkylés ont d’excellentes performances tensioactives ; ils provoquent un fort abaissement de la tension superficielle de l’eau et des tensions interfaciales eau/fluorocarbures. Le fort caractère tensioactif de certains dérivés de glucose et de galactose insuffisamment solubles dans l’eau a été valorisé en les dispersant dans des solutions de Pluronic F-68. L’efficacité de ces tensioactifs se traduit, dans un exemple caractéristique, par le fait que seulement 10⁻³ mmol-l (0,8 mg/l) de l’ester du tréhalose porteur de la chaîne linéaire C₈F₁₇CH₂CH₂ suffisent pour provoquer un abaissement de 35 mNm⁻¹ de la tension superficielle de l’eau, soit une quantité 400 fois plus faible que celle nécessaire à l’analogue hydrocarboné, le 6-O- undécanoy α,α-tréhalose pour produire le même abaissement. Tous les tensioactifs ont montré un fort effet co-tensioactif stabilisant les émulsions du type perfluorodécaline/Pluronic F-68. Le résultat le plus remarquable qui se dégage de l’étude physicochimique de ces composés est le fait que ester 6-O-[3'-(perfluorooctyl)propanoyl]-α,α-tréhalose, parmi la soixantaine de composés non ioniques polyhydroxylés synthétisés au Laboratoire, est capable à lui seul de donner des émulsions stables de perfluorodécaline. Des émulsions concentrées (50% p/v) de perfluorodécaline préparées avec 3% p/v de ce composé sont d’une exceptionnelle stabilité à 4,25, et même à 50°C. Les indications toxicologiques préliminaires (cultures cellulaires, activité hémolytique et toxicité i.v. chez la souris) placent toxicologiques perfluoroalkylés, non toxiques jusqu’à des doses de 500 mg/kg en i.v. chez la souris, parmi les moins nocifs des composés amphiphiles non ioniques et ce malgré un fort caractère amphiphile et une grande activité de surface.