Lien entre le contenu intracellulaire en mélanine, la radiosensibilisation et la concentration intracellulaire de pimonidazole dans des cellules mélaniques humaines

Abstract

La radiosensibilisation tumorale par le pimonidazole (2-nitroimidazole) n’est pas toujours corrélé à la concentration intratumorale surtout dans les tumeurs mélaniques. Le but de cette étude est de déterminer quel(s) est (sont) le(s) facteurs(s) responsable(s) de cette absence de lien entre les données pharmacocinétiques et la radiosensibilité par le pimonidazole dans les mélanomes. Une étude comparative a été réalisée avec l’étanidazole dont la radiosensibilisation est corrélée à la concentration intratumorale. Les études in vitro ont été réalisées avec deux lignées mélaniques humaines Na11+ et Na11-, cette dernière est sous lignée amélanique qui dérive de la lignée mélanique Na11+ ; les cellules en phase de plateau et les tumeurs sont très pigmentées pour la lignée Na11+ alors qu’elles ne sont pas pigmentées pour la lignée Na11-. La concentration intracellulaire de l’étanidazole ne dépend ni des conditions de prolifération cellulaire ni du contenu intracellulaire en mélanine. Par contre la concentration intracellulaire du pimonidazole augmente en fonction du contenu intracellulaire en mélanine (qui est lié à la cinétique de prolifération cellulaire). Le pouvoir radiosensibilisant de l’étanidazole est corrélé à la concentration intracellulaire. Au contraire avec le pimonidazole la radiosensibilisation des cellules en phase de plateau est réduite par rapport à celle obtenue pour les cellules en croissance exponentielle. Pour ces dernières, la radiosensibilisation par le pimonidazole est fonction de la concentration intracellulaire, par contre pour les cellules pigmentées en phase de plateau la radiosensibilisation par le pimonidazole n’est pas corrélée à la concentration intracellulaire. In vivo l’accumulation intratumorale de pimonidazole est très élevées dans les zones nécrotiques contenant des noyaux picnotiques, où la pigmentation est aussi très élevée. L’absence de la radiosensibilisation des mélanomes par le pimonidazole est en grande partie liée au fait que le composé est concentré dans les zones des cellules non viables de la tumeur, où la concentration de la mélanine est très élevée.