ACTIVITE ANTI-TUMORALE IN VITRO DE NOUVELLES MOLECULES DE PYRIDAZIN-3 (2H)-ONE ORCHESTRANT LE STRESS OXYDATIF DANS LE CANCER DU SEIN : ETUDE CELLULAIRE, BIOCHIMIQUE ET MOLECULAIRE.

Abstract

Le cancer du sein chez la femme est un problème de santé mondiale d'une grande ampleur causant des conséquences humaines et économiques redoutables partagées entre les femmes et leurs familles. Notre étude consiste dans un premier temps à étudier une série de 20 nouveaux dérivés de pyridazin-3-ones en tant que candidats antitumoraux contre deux types de cancer mammaires : un triple négatif (TNBC) (MDA-MB-468) et un type luminale (MCF-7). Ces dérivés ont montré une cytotoxicité significative importante, dose-dépendante, sans aucun effet sur les cellules normales (PBMCs). En plus de leur effet séléctif, ils ont montré une cytotoxicité spéctaculaire sur la lignée TNBC. {phono}Egalement, les dérivés 6f et 7h ont montrés un effet synergique significatif, avec des molécules conventionnelles ou des acides phénoliques et une réduction visible de la formation de colonies tumorales. Il est à souligner que ces molécules ont manifestés un effet apoptotique. Notre étude consiste dans un deuxième temps, en un travail de caractérisation moléculaire afin de comprendre le mécanisme moléculaire impliqué dans la mort cellulaire. Nous avons conduit une analyse par PCR semi-quantitative, en se focalisant sur l'étude de l'expression des gènes cibles impliquées en apoptose. Ce travail identifiant une surexpression des gènes pro-apoptotiques et une sous-expression des gènes anti-apoptotiques, avec une réponse différentielle chez les deux lignées. Dans la 3ème approche, notre travail consiste a' évaluer les mécanismes biochimiques impliqués dans le pouvoir antitumoral in vitro observé. Nous nous intéressons à une approche basée sur l'induction de la cytotoxicité via l'orchestration du stress oxydatif. Les activités spécifiques des enzymes antioxydantes clés du métabolisme, telleque la GPx, la TrxR, semblent être liées au pouvoir antitumorale observé. Par conséquent, nous avons conclu que les pyridazinones peuvent améliorer l'efficacité thérapeutique du traitement actuel du TNBC via l'inhibition de GR et de TrxR. Ces résultats pourraient suggérer la TrxR comme une cible thérapeutique pour l'amélioration de l'efficacité thérapeutique des anticancéreux actuels ou pour la conception de nouveaux anticancéreux, à base de pyridazinones.