Métabolisme énergétique des coeurs hypertrophiés et des coeurs reperfusés après une ischémie globale

Abstract

Les cœurs hypertrophiés suite à une surcharge volémique (rats porteurs d’une fistule aorto-cave) présentent une mauvaise oxydation des acides gras à longues chaînes. La production du 14CO2 à partir du 14C-palmitate exogène est abaissée de 50 % chez les cœurs hypertrophiés isolés et perfusés en présence de ce substrat. Ce résultat est confirmé par la diminution de la production de chaînes courtes à partir du 14C-palmitate par les mitochondries isolées des cœurs hypertrophiés. De même, les mesures polarographiques de la respiration mitochondriale de ces dernières, montrent une respiration à l’état actif et un index de contrôle respiratoire significativement abaissés au cours des incubations en présence de palmitate. Ce défaut métabolique n’est pas associé à une lésion enzymatique de la carnitine palmitoyl-tranférase des cœurs hypertrophiés (Km et Vmax comparables à ceux des témoins). Cependant, in situ, l’activité de cette enzyme peut être limitée par la déplétion tissulaire en carnitine qui caractérise ces cœurs. La diminution de l’oxydation des acides gras n’est pas compensée par une meilleure contribution de l’oxydation du glucose à la production énergétique du myocarde hypertrophié. Par contre, ce dernier présente une accélération de la glycolyse qui ne permet cependant pas de corriger le défaut de la production d’énergie qui semble caractériser ces cœurs. En effet, leurs contenus en composés énergétiques sont significativement abaissés. De même, l’oxydation significative de leurs pyridines nucléotides témoigne d’une limitation de la chaîne respiratoire en substrat qui serait secondaire à un ralentissement de l’activité du cycle de Krebs (acétyl-CoA abaissé de 30 à 50 % chez les cœurs hypertrophiés). Ce trouble du métabolisme énergétique semble contribuer pour une grande part à la défaillance mécanique des cœurs surchargés perfusés en présence du palmitate exogène. Cette hypothèse est étayée par le rétablissement des performances mécaniques à la propionyl-L-carnitine. Ce traitement accélère l’utilisation du glucose permettant ainsi le meilleur approvisionnement du cycle de Krebs en acétyl-CoA et la réduction des pyridines nucléotides. La disponibilité du NADH est ainsi assurée pour la chaîne respiratoire, permettant une meilleure production d’énergie qui est la base de toute contraction mécanique. Cette étude étaye l’existence d’une composante métabolique dans la genèse des troubles contractiles du myocarde hypertrophié et ouvre la voie à de nouveaux horizons thérapeutiques concernant l’insuffisance cardiaque congestive. La relation entre le métabolisme énergétique et la fonction mécanique est par la suite étudiée chez les cœurs reperfusés après 30 minutes d’ischémie globale. Les cœurs de rats isolés et perfusés en présence d’1.2 mM de palmitate (concentration plasmatique des patients souffrant d’infarctus cardiaque) présentent une importante détérioration de la fonction mitochondriale du myocarde postischémié. L’activité du cycle de Krebs estimée par la production d’acétyl-CoA à partir des oxydations du 14C-glucose et du [9-10]-3H-palmitate est parfaitement rétablit à la reperfusion. De même, la consommation d’oxygène ainsi que la production d’ATP récupèrent environ 80% de ses valeurs préischémiques. Cependant, l’efficacité du couplage entre le travail cardiaque et le turnover énergétique est diminuée à environ 70% à la reperfusion. Ce résultat suggère que la fonction mitochondriale récupère rapidement chez les cœurs reperfusés. Cependant, l’énergie produite à partir du métabolisme oxydatif n’est pas utilisée efficacement par la fonction contractile. La dissociation entre le métabolisme énergétique et l’activité mécanique semble secondaire à l’acidification cellulaire liée à l’activité glycolytique durant l’ischémie. Le traitement préischémique à l’adénosine (100uM) qui réduit de 50% la production de lactate et d’ion H+ (produits de la glycolyse) durant l’ischémie entraîne le rétablissement complet de l’efficacité du couplage entre le turnover énergétique et la fonction contractile des cœurs postischémiés. Il en résulte une récupération totale de la fonction contractile du myocarde postischémié. Ce travail suggère que la dysfonction myocardique qui caractérise les cœurs postischémiés n’est pas secondaire à un défaut de production d’énergie mais plutôt à sa mauvaise utilisation.