Développement de nouvelles réactions éco-compatibles : Application à la synthèse de molécules bioactives

Abstract

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection hématologique maligne caractérisée par l’apparition dans la moelle osseuse et le sang, d’un nombre trop important de globules blancs dont certains sont immatures. A l’heure actuelle, le principal traitement est l’Imatinib, commercialisé sous le nom de Glivec®. Ce traitement conduit, chez certains patients, à l'émergence de souches résistantes, ce qui complique la thérapeutique et nécessite un large panel de molécules actives pour contourner les mécanismes de résistance. Par conséquent, la recherche de nouvelles molécules bioactives agissant sur de nouvelles cibles biologiques reste toujours un défi important et d’actualité. Au cours de ce projet de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouveaux procédés de synthèse pour accéder et découvrir de nouvelles molécules bioactives, en série nucléosidique, pour contourner les mécanismes de résistances dans des modèles de LMC. Nous avons tout d’abord développé une nouvelle méthode de synthèse propre et efficace de nouveaux analogues de C-nucléosides en utilisant une catalyse par le fer. Nous avons ensuite réalisé plusieurs modifications post-synthétiques pour accéder à de nouveaux C-nucléosides hautement fonctionnalisés, en particulier les analogues de la thiophènefurine. Nous avons également développé un nouveau procédé de synthèse d’une famille de O-glycosides, en combinant l’activation par les ultrasons à la catalyse par le fer. Ce procédé a été exploité par la suite pour concevoir et synthétiser les analogues glycosidiques du résvératrol. Enfin, nous avons mis au point une méthode efficace et peu couteuse d’azidation de sucres protégés. Cette méthode a été appliquée pour la synthèse des 1,2,3-triazolyl glycosides selon une réaction tandem azidation – clic, co-catalysée par le fer et le cuivre et activée par les ultrasons. L’application de molécules synthétisées autant qu’agent anti-LMC a été réalisée dans le cadre d’une collaboration avec le Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, hôpital l’Archet, Nice.