Etude des altérations génétiques et épigénétiques du cancer de la vessie au Maroc : Diagnostic moléculaire précoce non invasif

Abstract

Introduction: Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la cancérogenèse du cancer de la vessie ont permis l’identification, aussi bien dans les tumeurs que dans les cellules exfoliées dans l’urine, de nombreuses altérations génétiques et épigénétiques qui constituent un fort potentiel en tant que biomarqueurs diagnostiques ou cibles thérapeutiques. Objectifs: Afin d’améliorer le diagnostic précoce, le pronostic et le traitement du cancer de la vessie au Maroc, ce travail a pour objectif de caractériser les anomalies moléculaires génétiques (statut mutationnel des gènes FGFR3 et HRAS, polymorphisme p53 Arg72Pro) et épigénétiques (méthylation des promoteurs des gènes APC, RARβ et Survivin); et d’élucider dans notre région géographique l’implication virale (HPV). Résultats: L’analyse du statut de méthylation des promoteurs des gènes APC, RARβ et Survivin par « Methylation Specific PCR » a montré une hyperméthylation d’au moins un des trois gènes dans tous les carcinomes urothéliaux analysés (100%) et dans 93,7% des sédiments urinaires correspondants. L’hyperméthylation des promoteurs des gènes Survivin et RARβ est plus fréquente dans les tumeurs de haut grade et elle tend à augmenter en passant des stades précoces vers les stades avancés. Quant à l’étude du statut mutationnel des gènes FGFR3 et HRAS, trois mutations de FGFR3 (R248C, S249C et Y375C) et deux mutations de HRAS (G12C et Q61L) sont identifiées respectivement dans 28,6% et 9,5% des tumeurs analysées. Ces mêmes mutations génétiques ont été également détectées dans l'urine avec une sensibilité atteignant 56,25% pour les deux gènes HRAS et FGFR3. Les mutations de FGFR3 sont nettement prédominantes dans les tumeurs de stade précoce et de bas grade, tandis que les mutations HRAS sont significativement plus fréquentes dans les tumeurs de haut grade. Par conséquent, la mutation FGFR3 peut être considérée comme un biomarqueur précoce du cancer de la vessie, tandis que la mutation HRAS peut informer sur le pronostic de ce cancer. L’analyse du polymorphisme Arg72Pro a montré une distribution similaire des variantes Arg/Arg, Arg/Pro et Pro/Pro aussi bien dans le groupe de tumeurs et que dans le groupe de témoins, excluant ainsi le risque de développer le cancer de la vessie lié à ces variantes dans notre population. En outre, la fréquence de l'allèle Arg était plus élevée (71,45%) que celle de l'allèle Pro (28,55%) dans les stades avancés des tumeurs de la vessie. L’étude virale a démontré que 52,4% des patients de notre cohorte sont positifs en HPV et dont 95,5% sont des HPV 16. L’infection par l’HPV varie selon les caractéristiques clinico-pathologiques, mais il n'y a pas de corrélation significative entre l'infection virale et le stade ou le grade de la tumeur. Conclusion: La possibilité de détecter la méthylation et les mutations non seulement dans les tissus de la vessie mais aussi dans les sédiments urinaires, suggère que ces marqueurs seraient des outils prometteurs pour la détection non invasive du cancer de la vessie. Bien que les résultats ne soient pas statistiquement significatifs, l'allèle Arg et l’HPV 16 seraient impliqués dans le développement des tumeurs de la vessie dans la population Marocaine.