Etude clinique et génétique des déficits en hormone de croissance chez des patients marocains : Analyse moléculaire de gènes impliqués dans le développement de l'antéhypophyse et dans l'axe somatotrope

Abstract

Contexte/Objectifs : Les retards de croissance d’origine génétique sont une pathologie rare pour laquelle une grande partie des cas n’ont à ce jour pas de cause moléculaire identifiée. Le but de cette étude est de documenter les bases moléculaires des retards de croissance dans la population marocaine pour contribuer à l’amélioration des connaissances de cette étiologie. Patients : Cent patients marocains appartenant à 80 familles (54 avec un déficit isolé en hormone de croissance (IGHD, Isolated Growth Hormone Deficiency), 26 avec un déficit multiple en hormones pituitaires (CPHD, Combined Pituitary Hormone Deficiency) ont été inclus dans cette étude. L’ADN de chaque cas index a été séquencé pour des gènes candidats sélectionnés selon un arbre décisionnel qui prend en compte les données cliniques comprenant le déficit hormonal, l’IRM de la région pituitaire et les anomalies associées décrites : il s’agit de GH, GHRHR, GHSR, PROP1, POUIF1, HESX1, LHX3, LHX4 et SOX3. Résultats : Dans 8 familles, chez 14 patients, 5 mutations délétères ont été identifiées. Dans le groupe IGHD, 3 gènes sont impliqués : le gène GH (une dététion homozygote de 6.7Kb et une mutation hétérozygote, p. IIe205Met), le gène GHRHR (Une mutation homozygote d’épissage, c.57+2T>G), le gène GHSR (une même mutation hétérozygote dans trois familles, p. Ala204Glu). Une grande prévalence de mutation est donc observée dans le gène GHSR pour la population marocaine (5.5%, 3/54). Dans le groupe CPHD uniquement le gène PROP1 est impliqué dans 2 familles portant la même mutation homozygote, P.Arg73Cys, D’autre part, deux variations dont l’effet délétère reste à démontrer concernent le gène GH (p. Ser25Arg) et le gène LHX4 (p.Lys40 Asn) ; les deux patients appartenant au groupe IGHD sont porteurs hétérozygotes. De plus deux polymorphismes ont été identifiés à l’état hétérozygote : dans le gène LHX3 (p. Val140Met, rs61735423, plymorphisme à prévalence maghrébine) et dans le gène GHSR (p.Ala358thr, rs 150344113). La prévalence des mutations dans cette cohorte marocaine de déficit pituitaire est de 10% (8/80) dont 75% sont des cas familiaux (6/8). Aucune mutation n’a été trouvée chez les patients présentent une post-hypophyse ectopique. Conclusion : Les résultats de criblage de cette cohorte marocaine sont en accord avec les études précédentes, montrant une très faible présence de mutation dans les gènes POU1F1, HESXI, SOX3 et LHX4, d’autre par les mutations sont préférentiellement identifiées dans les cas familiaux. De plus, la mutation p.Arg73Cys dans le gène doivent être responsables du déficit antéhypophysaire, ces gènes encore inconnus seront en partie découverts par l’utilisation des technologies de séquençage haut débit.