Le comportement alimentaire : Régulation par le neuropeptide hypothalamique EM66 et altération par les aflatoxines

Abstract

Le contrôle de la prise alimentaire et donc de la balance énergétique est une fonction biologique vitale. Ce contrôle met en jeu un système complexe de signaux centraux et périphériques qui coopèrent afin de moduler la réponse à l'ingestion des aliments. La régulation périphérique comprend des signaux de satiété et des signaux d'adiposité, tandis que le contrôle central est assuré par plusieurs acteurs cérébraux dont les systèmes neuropeptidergiques hypothalamiques. L'hypothalamus est en effet une structure clé dans le contrôle du comportement alimentaire via ses différentes population neuronale expri ant de neuropeptide orexigène (N Y/ gR …) et anorexigènes ( O C/C RT…). lu ré e ent, un nouveau neuropeptide RFamide, le 26R a, ’est avoir un fort pourvoir orexigène. Un autre nouveau neuropeptide dérivé de la e retogranine II, l’E 66, e t expri é dan diver noyaux ypot ala ique onnu pour réguler le comportement alimentaire suggérant son implication dans le contrôle central de cette fonction. Le pre ier volet de e re er e ’e t fo ali é ur l’étude d’une éventuelle i pli ation de l’E 66 dan la régulation ypot ala ique du o porte ent ali entaire et de déterminer son mécanisme d'action. Nos résultats expérimentaux montrent que l'ad ini tration entrale de l’E 66 induit une in ibition dra tique et do e-dépendante de la pri e ali entaire ( ) e la ouri . L’évaluation du taux d’expre ion génique des neuropeptides orexigènes et anorexigènes majeurs, respectivement le NPY et la POMC ainsi que leurs récepteurs, révèle que la diminution de la prise alimentaire chez les ouri inje tée ave l’E 66 e t a o iée à une aug entation de taux ypot ala iques des ARNm de la POMC et de son récepteur spécifique MC3R. Ce résultat est corrélé avec une activation neuronale c-Fos dans le noyau arqué (Arc), en particulier dans sa partie latérale connue pour abriter les neurones à POMC. En revanche, nos données ont montré que l'inje tion entrale de l’E 66 ne odifie pa l'expre ion ypot ala ique du N Y ni de e ré epteur Y1 et Y5. fin d’argu enter d’avantage le rôle anorexigène de l’E 66 parti ulière ent en ituation d’obé ité, nou avon oi i un odèle de ouris High fat (HFD) nourries avec un régime riche en matières grasses pendant 3 mois pour tester en uite le taux d’expre ion de neuropeptide de ontrôle de la . No ré ultat ont ontré une di inution i portante de niveaux ypot ala ique d’ RN de la POMC

a o iée à une forte di inution de l’ RN de la gII, pré ur eur de l’E 66, alor que l'expre ion du gène du N Y n’e t pa affe tée. Nou avon par ailleur on taté que l’expre ion génique de l’E 66 (SgII) ange en fon tion de l’état nutritionnel de notre odèle expéri ental pui qu’un jeûne de 48 e le ouri H induit une di inution de l'expre ion de l’ RN de la O C et de la gII. Ce variation ne ont pa ob ervée chez les souris nourries avec un régime alimentaire faible en gras (LFD). L’en e ble de ces données argumente pour la première fois un rôle anorexigène pour le neuropeptide EM66 dans la régulation hypothalamique du comportement alimentaire assuré en particulier via l'activation des neurones à POMC. Tout déséquilibre affectant le comportement alimentaire et donc la balance énergétique peut être lié à diver e pat ologie o e l’anorexie pouvant elle-même être liée à des facteurs environnementaux. Dans ce contexte, parmi les symptômes liés à la on o ation répétée d’ali ent contaminés par les aflatoxines (AF), il y a l'anorexie. On ’e t alor intére é dan le e ond volet du travail à étudier le éventuel mécanismes hypothalamiques de cette anorexie liée aux effets neurotoxiques de l'AFB1. Nous avons ainsi exploré chez le rat l'i pa t de l’ B1 ur le prin ipaux neuropeptide hypothalamiques orexigènes (NPY, orexine, AgRP, MCH) et anorexigènes (α-MSH, CART, TRH) et ur l’E 66 que nou avon ontré o e étant un peptide anorexigène. uite au gavage répété de rat ave l’ B1, à faible (150 µg/kg) ou forte dose (300 µg/kg), pour une durée de 5 semaines, on note une diminution dose-dépendante du gain du poid orporel e le rat traité à l’ B1 o parative ent aux ontrôle . Tou le neuropeptides hypothalamiques étudiés se sont avérés des cibles à cette toxine puisque nos données montrent une diminution dose-dépendante dans l'expression de tous les neuropeptide ypot ala ique étudié en répon e à l’ B1. e telle altération affe tant au i bien le neuropeptide orexigène qu’anorexigène peuvent ou -tendre des troubles de l'appétit liés à une diminution dans le gain du poids corporel suite à l’expo ition à l’ B1. Nou avon égale ent on taté une di inution du no bre de neurones EM66-immunoreactifs (IR) dan le noyau arqué d’ani aux traité à l’ B1, associée à une faible expression génique de son précurseur, la SgII, argument additionnel en faveur de son implication dans le contrôle de la PA. Ces résultats montrent pour la première fois la perturbation des neuropeptides impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire, corrélée à une diminution du poids corporel.

En conclusion, nos travaux de recherches attribuent un rôle central au neuropeptide EM66 dans la régulation du comportement alimentaire en tant que médiateur anorexigène via un mécanisme qui fait intervenir le système à mélanocortine. Ils montrent aussi que les neuropeptides hypothalamiques aussi bien orexigènes qu’anorexigène dont l’E 66 ont altéré par l’inge tion répétée d’ B1 pouvant ju tifier la perte de poid orporel laquelle pourrait être liée à l’anorexie.