Choix de modèles pour l'étude in vitro du métabolisme oxydatif de médicaments

Abstract

Le travail qui fait l’objet de cette thèse s’articule autour du choix de modèle pour l’étude in vitro du métabolisme de médicament. Dans la première partie de la thèse les paramètres cinétiques de diverses monooygénases (éthylmorphine, benzphétamine, aminopyrine, 7-éthoxycoumarine, 4-nitroanisole et benzo(a)pyrène) chez différentes espèces animales et chez l’homme ont été déterminées dans le but de rechercher un modèle animal le plus proche possible de l’homme. Cette comparaison a montré que le porc apparaît un modèle potentiel pour les études in vitro de déalkylation et de l’hydroxylation du benzo (a)pyrène. La deuxième partie de la thèse traite de la purification du système mooxygénasique de foie de porc. Ceci a montré que le profil chromatographique du cytochrome P 450 du foie de porc se rapproche beaucoup plus de celui de l’homme que du rat. La troisième partie est consacrée au choix de modèles simplifiés pour l’étude du métabolisme du médicament. L’utilisation des enzymes purifiées permet de comprendre des situations difficiles à expliquer lorsque les microsomes sont utilisés. Cette utilisation peut se traduire par des études de fixation qui permettant un screening rapide des différentes fractions de cytochrome P 450 métabolisant un substrat. Elle peut se traduire aussi par des études métaboliques ce qui permet de visualiser ‘action des différents fractions de cytochrome P 450 aussi bien majoritaires que minoritaires.