Caractérisation du rôle neuroendocrine de la Sélénoprotéine T (SELENOT) dans le contrôle de la reproduction

Abstract

Le contrôle de la reproduction est assuré par l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG). Dans cet axe, l’hypothalamus intègre et centralise la majorité des stimuli externes et internes qui vont influer sur la fonction de la reproduction. Chez les mammifères, la neurohormone qui sert de messager entre l’hypothalamus et l’hypophyse, la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) ou gonadolibérine est considérée comme l’acteur majeur qui régule l’axe HHG. Les neurones à GnRH de l’hypothalamus projettent leurs axones vers l’éminence médiane, au niveau de laquelle ils libèrent la GnRH dans le système porte hypothalamo-hypophysaire qui lui-même achemine la neurohormone jusqu’aux cellules gonadotropes de l’adénohypophyse. En effet, la GnRH stimule la production et la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo stimulante (FSH). L’hypophyse joue un rôle de relai et d’amplificateur des signaux de communication entre l’hypothalamus et les gonades, par l’intermédiaire de LH et de FSH. La LH et la FSH sont libérées dans la circulation sanguine générale afin de relayer l’information cérébrale en contrôlant le développement des gamètes (gamétogénèse) et la production des stéroïdes sexuels (stéroïdogénèse). Ces hormones, en particulier les stéroïdes, agissent aussi au niveau central et exercent des rétrocontrôles sur l’hypothalamus et l’hypophyse. Les troubles de la reproduction sont liés à des perturbations neuroendocriniennes de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG), qui peuvent résulter notamment d’un défaut de production et d’action de la GnRH. Nous avons récemment montré que la SELENOT, une nouvelle thiorédoxine fortement exprimée dans les cellules neuroendocrines et endocrines, joue un rôle crucial dans la sécrétion hormonale en contrôlant le stress du réticulum endoplasmique. De manière fort intéressante, l’invalidation conditionnelle du gène de la SELENOT dans le système nerveux central entraine une très forte baisse de la fertilité chez les souris mâles et femelles génétiquement modifiées (SELENOT-/- ). Les animaux montrent de sévères troubles hormonaux et un comportement sexuel altéré. De plus, un cycle ovarien dérégulé et un phénotype similaire au syndrome de l’ovaire polykystique (SOPK) ont été observés chez la femelle. Ces résultats suggèrent que la SELENOT joue un rôle central dans le fonctionnement de l’axe HHG. Nous avons ensuite recherché au niveau central l’origine des altérations observées, en examinant la production de la GnRH dans l’hypothalamus des souris invalidées. Nous avons observé une augmentation de la densité des neurones à GnRH, ce qui se traduit par une augmentation du niveau de la LH, des perturbations endocriniennes et un dysfontionnement gonadique chez les souris femelles et mâles. Des co-marquages ont été réalisés par immunohistochimie qui ont permis d’identifier des défauts de neurotransmission vers les neurones à GnRH via la kisspeptine et la dopamine. L’ensemble de ces résultats révèle que l’expression de la SELENOT et l’équilibre rédox sont essentiels pour le bon fonctionnement de l’axe gonadotrope.