MS2672025

Abstract

Les inhibiteurs de KRAS G12C, tels que le sotorasib et l’adagrasib, représentent une avancée décisive dans le domaine de l’oncologie de précision. Ces molécules ciblent spécifiquement une mutation longtemps considérée comme « indruggable », présente dans plusieurs cancers agressifs, notamment le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, environ 13 %) et le cancer colorectal (CCR, environ 3 %). En stabilisant la protéine KRAS mutée dans son état inactif, elles interrompent les voies de signalisation oncogéniques essentielles à la prolifération tumorale. Les essais cliniques ont mis en évidence des résultats encourageants, avec des taux de réponse objective variant entre 32 et 43 % dans le NSCLC et entre 9,7 et 22 % dans le CCR. La survie sans progression médiane atteint environ 6,5 à 6,8 mois dans le NSCLC et 4,5 à 5,3 mois dans le CCR. Toutefois, l’impact sur la survie globale demeure limité, avec une médiane de 12 à 13 mois. L’émergence de résistances primaires, liées notamment à l’activation de voies alternatives comme EGFR, ainsi que de résistances acquises par mutations secondaires de KRAS, restreint l’efficacité prolongée de ces traitements. Pour pallier ces limites, des recherches sont actuellement en cours sur des combinaisons thérapeutiques, associant par exemple inhibiteurs de KRAS à l’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 ou à des inhibiteurs de SHP2, MEK et PI3K. Par ailleurs, le développement de nouvelles générations d’inhibiteurs ciblant des mutations telles que KRAS G12D ou G13C, ainsi que des inhibiteurs panmutationnels, ouvre des perspectives prometteuses. Malgré un coût élevé, estimé entre 13 000 et 15 000 dollars par mois et limitant leur accessibilité dans les pays à ressources contraintes, ces traitements posent les bases d’une médecine personnalisée innovante. Ils offrent une opportunité clinique significative d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients atteints de cancers avancés, tout en redéfinissant le rôle des biomarqueurs en oncologie moderne.