Chronopharmacocinétique et chronotoxicité de la ciclosporine chez le rat

Abstract

La ciclosporine CsA est un immunosuppresseur utilisé dans les transplantations d’organes et le traitement de maladies autoimmunes. Sa marge thérapeutique étroite rend nécessaire le suivi attentif du produit dont le comportement cinétique est complexe. Le travail présenté ici a eu pour objectif rechercher l’influence des rythmes circadiens sur la pharmacocinétique et deux effets indésirables de la CsA chez le rat. Une mise au point bibliographique est présentée dans le premier chapitre et le second traite des quelques approches chronopharmacologiques consacrées à la CsA. Dans le troisième chapitre, les méthodes expérimentales, analytiques et statistiques mises en œuvre dans cette étude sont décrites. L’étude chronopharmacocinétique (chapitre quatre) a été réalisée en administrant une dose orale unique de 40mg/kg aux rats ; les taux plasmatiques de CsA ont été mesurés par radioimmunologie. Des fonctions multiexponentielles déduites de modèles bicompartimentaux ouverts avec absorption d’ordre zéro ou un, ont été ajustées aux données expérimentales. Les nivaux plasmatiques et la plupart des paramètres pharmacocinétiques dépendent du stade circadien de traitement. Pour l’étude de chronotoxicité (chapitre5), les taux plasmatiques de glucose, insuline et créatinine ont été déterminés et le poids corporel a été suivi chez les rats traités et dans les lots témoins. La CsA entraîne des effets réversibles et d’intensité variable selon l’horaire de traitement sur ces divers paramètres. La perte de poids et la néphrotoxicité sont les plus prononcés chez les rats traités pendant la phase d’activité nocturne, en relation avec les taux plasmatiques de CsA les plus élevés. L’atteinte pancréatique dépend plutôt des rythmes propres à la cible biologique : l’augmentation de la glycémie est la plus forte dans les groupes traités en période de repos diurne. A terme, l’objectif de ces travaux est de proposer un schéma d’administration qui prenne en compte ces variations temporelles et qui chronoptimise l’utilisation de la CsA.