Analyse génétique et moléculaire des pathologiques inversion du sexe, cryptorchidie, hypospadias et infertilité

Abstract

Le processus de la détermination et la différenciation sexuelle chez les mammifères, dont l’homme fait partie, est sous contrôle génétique. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l’analyse génétique des pathologies du développement gonadique. Dans le premier volet de ce travail, nous avons utilisé la technologie oligo-microarrays pour l’analyse CGH (Comparative Grenomic Hybridization) à très haute résolution sur puce, pour rechercher de nouveaux gènes impliqués dans le processus de détermination du sexe. Chez une patiente avec dysgénésie gonadique nous avons pu caractériser une délétion terminale au niveau de la région chromosomique 9p. L’analyse arrayCGH nous a également permis de caractériser une délétion intragénique au niveau du gène ERRB4 chez une autre patiente. Nos résultats suggèrent que ce gène pourrait avoir un rôle dans le processus de la détermination et la différenciation gonadique. Dans le deuxième volet, nous avons étudié trois pathologies ; la cryptorchidie, l’hypospadias et l’infertilité, qui sont des entités du Syndrome de Dysgénésie Testiculaire. L’analyse du gène INSL3 chez des cas de cryptorchidie nous a permis de rapporter la première mutation T222P du gène LGR8 a montré que cette mutation ne semble pas avoir une association évidente avec le phénotype de la cryptorchidie chez la population marocaine. Dans les cas d’hypospadias, nous avons testé l’implication des deux gènes candidats HOXD13 et HOXA13 dans l’étiologie de cette maladie complexe. Notre analyse n’a pas pu mettre en évidence des mutations directement impliquées dans cette pathologie. Ce qui montre que les mutations du cadre de lecture des deux gènes HOPD13 et HOXA13 ne sont pas des causes fréquentes de l’hypospadias. Enfin, chez des cas d’infertilité masculine nous avons cherché à vérifier l’implication de trois variants décrits au niveau de gène USP26. Nos résultats indiquent que, contrairement à ce qui a été décrit, les variants 370-371 insACA, 494T>C et 1423C>T du gène USP36 ne semblent pas être associés à l’infertilité. Nous nous sommes également intéressés au rôle des délétions partielles gr/gr, situés au niveau de la région AZFc du chromosome Y. L’analyse de ces délétions chez les deux populations française et marocaine a montré que ces délections ne sont pas associées avec le phénotype de stérilité.