Modélisation moléculaire d’inhibiteurs du récepteur NMDA en utilisant les techniques in-silico : 2D/3D-QSAR, ADME-Tox, Docking moléculaire et dynamique moléculaire

Abstract

Les récepteurs ionotropiques de type NMDA, constituent une famille de neurotransmetteurs excitateurs majeurs dans le cerveau humain, en raison de leur implication significative dans la transmission synaptique et la plasticité neuronale au sein du système nerveux central (SNC), comme dans le processus d'excitotoxicité responsable de la physiopathologie de diverses maladies telles que la schizophrénie, l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer, la douleur neuropathique, les accidents vasculaires cérébraux (AVC), et les perturbations de la mémoire. La glycine et le glutamate plasmatique agissent en tant qu'agonistes clés, qui se fixent spontanément à différents sites de liaison, pour contrôler l'activité biologique des récepteurs NMDA dans les érythrocytes humains responsables de la survie de la cellule. Cependant, de nombreuses perturbations neurodégénératives se produisent à la suite de leur activation incontrôlée, qui affecte davantage les cellules âgées que les jeunes. Par conséquent, les chimistes et les biologistes travaillent continument à la conception et à l'évaluation de centaines d’inhibiteurs compétitifs et non compétitifs qui affectent tous les récepteurs NMDA disponibles, et d'autres qui agissent de manière sélective et spécifique sur les transporteurs de glycine de type I (GlyT1), grâce aux tests expérimentaux In-vivo et/ou In-vitro, sur lesquels on s’est basé pour réaliser des évaluations In-silico, en exploitant les techniques de modélisation moléculaire dans le but de proposer des modèles 2D et 3D. Ainsi, pour atteindre cet objectif, un certain nombre de descripteurs moléculaires physico-chimiques, topologiques et électroniques ont été déterminés avec les méthodes MM2 et DFT, ainsi que les champs d'interaction moléculaire, afin d’explorer les relations quantitatives potentielles entre la structure moléculaire d’inhibiteurs étudiés et leurs activités biologiques envers des récepteurs NMDA. Ensuite, on a examiné les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques en vue de découvrir des molécules bioactives prédites avec des profils ADMET normalisées à des médicaments-candidats. Le mécanisme d’inhibition des molécules candidates vis-à-vis la cible protéique a été étudié en détectant les types d’interactions intermoléculaires résultant des complexes (ligands-protéine) au moyen de la technique du Docking moléculaire. Enfin, la stabilité des complexes produits au cours du temps de simulation moléculaire estimé en nanosecondes, a été examinée et analysée en utilisant la technique de la dynamique moléculaire couplée aux calculs MM-GBSA.