Recherche des facteurs de prédisposition génétique a la tuberculose pulmonaire au Maroc

Abstract

La tuberculose (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), demeure un problème de santé publique majeure dans le monde. Les facteurs génétiques de l’hôte contrôlant la réponse à l’infection jouent un rôle crucial dans la susceptibilité à la TB. Les molécules MCP-1, IL-12p40, TLR2, TLR4, VDR, CD14 et NOS2 codées par des gènes polymorphes, sont des éléments déterminants de la réponse immunitaire contre Mtb. Leur diversité génétique a été précédemment associée à la TB. Nous avons étudié le rôle de 18 polymorphismes SNP localisés au niveau des gènes codant pour ces molécules et leurs interactions potentielles dans la susceptibilité/résistance à la TB pulmonaire (TBP) au Maroc. L'ADN génomique de 403 patients tuberculeux et 206 sujets sains ont été génotypés par les techniques PCR-RFLP et PCR-TaqMan. Une forte association avec la résistance à la TBP a été observée avec les polymorphismes simples MCP-1/-2518 (génotype GG: pc=0,04; OR=0,35; intervalle de confiance à 95% (CI) = 0,13-0,86), TLR2 /+597 (génotype CT: pc=0,04; OR=0,65; CI=0,45-0,94) et NOS2A/-1659 (allèle T: p=0,03; OR=0,73 ; CI=0.53-0,99); génotype TT: p=0,02; OR=0,42 ; CI=0,18-0,95), tandis que le polymorphisme TLR4/+7263 a été significativement associé avec la susceptibilité à la TBP (allèle C: pc=0,04; OR=1,63 ; CI=1,06-2,57). Aucun signal d’association n’a été détecté avec les autres SNPs. Néanmoins, des haplotypes spécifiques impliquant ces polymorphismes ont montré des associations significatives : 2 haplotypes protecteurs VDR [f,b,a,T] (pc <0,00001; OR = 0,18 ; CI=0,09-0,35) et NOS2A [-277G,-1026T,-1659T] (pc=0,004; OR= 0,58; CI=0,42-0,80) ainsi qu’une tendance vers 1 haplotype de risque TLR2 [-16934T,596C,1349T] (p=0,03; OR=1,52 ; CI=1.01-2.30) ont été observés. L'analyse conjointe des différents gènes a montré une forte interaction gène-gène entre les variants TLR2/+597 et TLR4/+4434 (pc=0,03) envers la résistance à la TBP, suggérant une coopération possible des deux récepteurs dans la réponse immune innée contre Mtb. Nos résultats confirment l'importance d’étudier la distribution haplotypique et les interactions gène-gène dans la recherche de déterminants génétiques de la TBP.