Etude chimique et pharmacologique de nouveaux ligands du récepteur GABA-B, extension à des inhibiteurs de prolylendopeptidase et de phosphodiesterase

Abstract

Les travaux présentés dans ce mémoire rapportent la préparation et l’étude pharmacologique de nouvelles substances à activité GABA-ergique. Dans un premier temps nous avons préparé de nouveaux analogues du baclofène, molécule de référence, et leur affinité pour le récepteur GABA-B a été déterminée. Compte-tenu Cie l’affinité de nos ligands racémiques, il est très vraisemblable que l’un des isomères aura une affinité plus grande pour le récepteur GABA-B, Comme le R(-)baclofène qui est 100 fois plus afin que son isomère S(+). Ces arguments ont fait que nous avons procédé dans un second temps, pour certaines de nos molécules, et notamment les plus actives, à la séparation des énantiomères à partir du mélange racémique. Cette séparation des isomères est réalisée par CLHP analytique et préparative. La pureté optique d’& ces énantiomères a pu être vérifiée par CLHP analytique sur colonne chirale éther couronne CR(+). Dans un second temps nous avons des lactames et des acides y-aminobutyriques substitués tous les deux au niveau de l’azote. Dans un troisième temps nous avons exposé succinctement les résultats des études pharmacologiques réalisées par un partenaire industriel, la Société ADIR filiale des Laboratoires SERVIER.