Conception de médicaments assistée par ordinateur : Applications anticancéreuses et antivirales

Abstract

La recherche incessante d'agents thérapeutiques innovants pour combattre les maladies invalidantes reste un pilier de l'industrie pharmaceutique. Malgré des investissements substantiels, des délais de développement prolongés et des taux d'échec élevés, la quête de médicaments efficaces se poursuit. Dans ce contexte, cette thèse présente une approche novatrice qui exploite la puissance de la conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD) pour révolutionner le processus de découverte de médicaments, minimisant les risques d'échec et accélérant le développement de thérapies salvatrices. Au coeur de cette thèse se trouve l'identification méticuleuse, le criblage et la modélisation précise des propriétés thérapeutiques des ligands bioactifs, améliorant leurs perspectives en tant que médicaments potentiels. Pour y parvenir, nous avons utilisé des techniques de pointe de modélisation biostatistique et bio-informatique, notamment 2D/3D-QSAR, les réseaux de neurones artificiels (RNA), la théorie fonctionnelle de la densité (DFT), et l'analyse comparative de champ moléculaire et les indices de similarité (CoMFA & CoMSIA). Ces approches sophistiquées ont permis la génération de modèles prédictifs hautement précis qui décrivent méticuleusement les relations structure-activité des ligands criblés. De plus, nous avons mis en oeuvre des simulations biomoléculaires avancées utilisant des techniques de Docking Moléculaire semi-flexible et/ou flexible, MolCAD, MM-GBSA et la Dynamique Moléculaire. Ces simulations ont fourni une large gamme de données sur la stabilité et la compatibilité des systèmes macromoléculaires protéine-ligand, mettant en lumière les interactions complexes entre ces entités. De plus, nous avons appliqué rigoureusement des modèles de criblage virtuel de type « Drug-like » et « ADME-Tox » pour évaluer méticuleusement les aspects de biodisponibilité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie des ligands candidats, garantissant leur adéquation pour un développement ultérieur. Pour démontrer l'efficacité de notre approche hybride CADD proposée, nous avons ciblé certaines des maladies les plus dévastatrices, notamment le cancer (poumon, sein, lymphome) et les infections virales (SARS-CoV-2). Dans le domaine de la thérapie ciblée contre le cancer, nous avons identifié et optimisé avec succès de nouvelles générations d'inhibiteurs non covalents ciblant spécifiquement le récepteur tyrosine-kinase c-Met, en utilisant des dérivés synthétiques de Dimédone, de 4-phénoxypyridine et de Cyclohexanedione-1,3. De plus, nous avons développé de nouveaux inhibiteurs non covalents ciblant la protéase MALT1 à base de dérivés de Pyridine. En outre, nous avons identifié et optimisé de nouveaux inhibiteurs non covalents ciblant spécifiquement le récepteur tyrosine-kinase d’EGFR, en exploitant la puissance des substances phytochimiques dérivées de Magnolia officinalis et de Cannabis sativa L. Dans le contexte de la thérapie antivirale ciblée spécifiquement liée à la pandémie de SRASCoV- 2 (COVID-19), nous avons optimisé une nouvelle génération d'inhibiteurs non covalents ciblant spécifiquement l'enzyme 3CLpro, en utilisant des dérivés du 9,10-Dihydrophénanthrène. Le succès retentissant de nos efforts démontre sans équivoque l'efficacité et la rationalité remarquables de l'approche hybride CADD adoptée dans cette thèse. Cette approche s'est avérée être un outil précieux pour le criblage virtuel et l'optimisation in silico des ligands candidats bioactifs, ouvrant la voie à la conception et au développement de médicaments à un stade précoce.