synthese, etude physico-chimique et activite biologique de nouveaux systemes heterocycliques comportant le motif indazole

Abstract

L’indazole et ses dérivés ont gagné une importance considérable dans la chimie médicinale grâce à leurs propriétés pharmacologiques prometteuses. Ceci nous a amené à développer la synthèse, l’étude électrochimique, spectroscopique et biologique de nouveaux systèmes hétérocycliques comportant le motif indazole. Dans le premier chapitre, l’étude des propriétés spectroscopiques et électrochimiques des dérivés N-alkylés des 5-, et 6-nitroindazoles a fourni une représentation claire de la distribution électronique dans les molécules étudiées, utile pour comprendre les données expérimentales RMN ainsi que le processus de réduction des groupes nitro. Par ailleurs, un bon ajustement a été trouvé entre les résultats expérimentaux et les calculs DFT. Dans le second chapitre, nous avons synthétisé de nouveaux systèmes hétérocycliques, via la substitution nucléophile aromatique (SNAr) des nitrohétéroaryles par les arylacétonitriles en solution basique de méthanol. Par la suite, l’étude de la réactivité des oximes indazoliques, vis-à-vis des chlorures d’arylsulfonyles, a permis de synthétiser une nouvelle classe de sulfonamide à base indazolique. Dans l’étude de la réduction métallo-catalysée des dérivés N-alkyl-7-nitroindazoles réalisés dans le troisième chapitre, nous avons montré que le choix du catalyseur métallique (SnCl2 ou Indium) joue un rôle fondamental dans l’obtention des 7-aminoindazoles fonctionnalisés par des groupements alkylsulfanyl ou alkoxy. Enfin, les tests antiprolifératifs, apoptotiques et d’analyse du cycle cellulaire, effectués dans le dernier chapitre, ont mis en évidence d’importantes activités cytotoxiques contre les lignées cellulaires humaines A2780 (carcinome de l’ovaire), A549 (adénocarcinome pulmonaire à petites cellules), T47D (Cancer du sein), MDA-MB-231 (adénocarcinome du sein), et Gilin (neuroblastome), avec des CI50 comprises entre 0.64 et 21μM, pour une grande majorité (60%) des molécules synthétisées.