Les anomalies de la reproduction chez l’homme : Etude Cytogénétique, Génomique et Bioinformatique

Abstract

Le succès de la reproduction humaine dépend du bon fonctionnement de l'appareil génital masculin et féminin. Un disfonctionnement d’un organe génital conduit soit à une infertilité, une fausse couche ou à la naissance d’un nouveau-né avec une anomalie de développement. Cette thèse de doctorat vise à approfondir nos connaissances dans la génétique de la reproduction humaine en trois parties. La première partie consiste à déterminer la nature et la fréquence des anomalies chromosomiques chez les couples avec des fausses couches spontanées à répétition, chez des patients présentant une ambiguïté génitale, une aménorrhée et un phénotype de Turner qui ont été référés au département de cytogénétique-IPM entre 1996 et 2016. L’analyse de caryotype a été réalisé selon la méthode standard. La deuxième partie consiste à identifier des nouveaux gènes et/ou mutations génétiques impliqués (es) dans l’apparition d’une anomalie du développement sexuel en utilisant la nouvelle génération de séquençage. La troisième partie consiste à déterminer les variants faux-sens les plus délétères du gène PIWIL1 et leurs impacts sur la structure, la stabilité, la flexibilité et la dimension du domaine PAZ en utilisant la modélisation moléculaire et la simulation de la dynamique moléculaire. Ainsi, nous avons identifié que 23,20% des patients avec un phénotype de Turner, 17,39% des patients avec aménorrhée, 11% des couples avec des fausses couches spontanées à répétition et 7,13% des patients avec ambiguïté génitale ont une anomalie chromosomique. Après le regroupement des résultats de 27 études sur les fausses couches spontanées à répétition, nous avons constaté que 5,16% des patients ont une anomalie chromosomique. L’analyse de l’exome de 3 patients marocains atteints de différents phénotypes d’anomalie du développement sexuel a révélé la présence d’une nouvelle mutation au niveau du gène HSD3B2 chez un patient avec hypospadias périnéal et avec un taux élevé de 17α-hydroxyprogestérone, déhydroépiandrostèrone, AMH, testostérone, rénine et androstènedione. L’étude in silico des polymorphismes du gène PIWIL1 a permis d’identifier 18 variants faux-sens comme délétères dont 11 variants touchant des acides aminés hautement conservés. L’étude de l’impact des variants localisés dans la région qui code pour le domaine PAZ sur ce dernier a révélé que les variants G305S, Y317C et Y346C affectent, avec des niveaux différents, la stabilité, la flexibilité et la dimension globale du domaine PAZ.