Facteurs nutritionnels associés à certaines mutations de la voie RAS/MAPK dans le cas du cancer colorectal

Abstract

L’incidence et la mortalité liées au cancer colorectal (CCR) montrent une nette augmentation dans les pays en voie de développement. La nutrition constitue un facteur de risque bien établi du CCR et peut conduire via des altérations génétiques et épigénétiques prolongées à la prolifération des cellules coliques et rectales en tumeurs malignes. Parmi les gènes clés impliqués dans ce processus carcinogène, le gène KRAS était intensivement étudié pour les raisons suivantes : (1) sa haute fréquence (42%) dans les tumeurs colorectales ; (2) son intervention précoce dans le processus carcinogène ; (3) son rôle en tant que biomarqueur prédictif et pronostic possible. Le Maroc figure parmi les pays en développement qui sont en transition épidémiologique et nutritionnelle caractérisées par un changement progressif vers un mode de vie plus occidentalisé, et une nette croissance de l’incidence et de mortalité liées au CCR. L’objectif de cette thèse est d’étudier l’association entre les facteurs nutritionnels et le risque de la survenue des mutations activatrices KRAS. Une telle association n’a jamais été étudiée auparavant dans le contexte marocain. Cette thèse s’est déroulée en 2 étapes : la première étape a été consacrée à la réalisation d’une revue systématique sur l’association possible entre les différents facteurs nutritionnels et les mutations KRAS dans le cas du CCR ; et la deuxième étape concernait la recherche de l’association entre l’apport en graisses alimentaires et les mutations KRAS dans une série de cas de CCR nichée dans une large étude cas-témoin intitulée « Facteurs de risque comportementaux, nutritionnels et génétiques des cancers colorectaux au Maroc » dont le protocole a été déjà publié. Cette étude multicentrique a été conduite au niveau de 4 principaux centres d’oncologie marocains : Rabat, Casablanca, Fès et Oujda. Les données sociodémographiques, et nutritionnelles ont été collectées au moment de l’inclusion des cas dans l’étude cas-témoin initiale. Leurs données génétiques ont été explorées dans le cadre de cette thèse à partir des tissus anatomopathologiques utilisés pour la confirmation diagnostique et stockés dans les services d’anatomopathologie des centres participant à l’étude initiale. Les données moléculaires ont été déterminées après extraction, amplification et séquençage de l’ADN tumorale à partir de tissus inclus en paraffine. Des modèles de régressions logistiques (bruts et ajustés) ont été utilisés sur la base de l'apport médian des différentes variables lipidiques PUFA (Acides Gras Polyinsaturés), MUFA (Acides Gras Monoinsaturés), SFA (Acides Gras Saturés) (faibles consommateurs contre consommateurs élevés) pour estimer les risques des mutations KRAS en fonction des apports en matières grasses, et en tenant compte des facteurs de confusion potentiels : âge, sexe et apport énergétique. Les principaux résultats de la revue systématique qui a inclut 28 études étaient : - La plupart des études recensées étaient de type série de cas nichées dans des études cohorte ou dans des études cas-témoins à grande échelle. - Les résultats concernant ces facteurs nutritionnels étaient mitigés, en particulier pour les graisses, où certaines études soupçonnaient les PUFA de constituer un facteur de risque pour la survenue des mutations KRAS, contrairement à d’autres qui reniaient ce fait. En ce qui concerne l’étude de série de cas, 151 patients CCR y ont été inclus. L'âge moyen était de 53,66 ± 13,99 ans. Plus de la moitié étaient des femmes (55 %), et la plupart étaient mariés (75,5%) et analphabètes (62,3%). La majorité d’entre eux étaient actifs (73,8 %) et n’ont jamais fumé (84,8 %). Trois quarts vivaient en milieu urbain (72,2%) et appartenaient à une classe sociodémographique défavorisée (82,1%). La prévalence de l'obésité ou surpoids était de 59,3%. La fréquence des mutations KRAS était de 34,4% (52/151) chez ces patients, dont 65,4% avaient une mutation unique au codon 12, et 34,6% une mutation unique au codon 13. Les mutations les plus fréquentes étaient : 35G>A (30,8%), 38G>A (30,8%) et 35G>T (15,4%). L'apport énergétique total était très élevé chez le groupe avec le gène KRAS muté au niveau des codons 12 et 13 (KRAS+) par rapport au groupe ne présentant pas de mutations de ce gène (KRAS-) (4663,84 contre 2853,73 Kcal/jour ; p=0,03). Le groupe KRAS+ avait aussi des apports plus élevés, en graisses totales (116,11 contre 95,71 g/jour ; p=0,01), en graisses saturées (SFA) (45,71 contre 37,15 g/jour ; p=0,18), en graisses monoinsaturées (MUFA) (43,82 contre 35,45 g/jour ; p=0,01) et en graisses polyinsaturées (PUFA) (19,77 contre 16,16 g/jour ; p=0,01) par rapport au groupe KRAS-. À l'exception des graisses saturées (SFA), toutes les différences observées étaient statistiquement significatives. L’analyse multivariée a montré un risque élevé des mutations KRAS associé à une consommation élevée de PUFA (> 16,9 g/jour) (OR=2,15, 95% IC=1,01-4,59), mais pas pour le MUFA et le SFA. Ce travail a mis l’accent pour la première fois au Maroc sur la possible implication d’une consommation élevée des graisses en particulier les PUFA dans la survenue du CCR. Ces résultats contribueraient certes au développement des stratégies de prévention axées sur l’amélioration de la qualité des habitudes alimentaires marocaines en pleine processus de transition nutritionnelle, mais nécessitent d’être complétées par des études longitudinales et/ou expérimentales afin d’appuyer davantage les présents résultats, et de rechercher d’autres facteurs nutritionnels suspects.