Synthèse et évaluation de l’activité antivirale et antitumorale de nouveaux analogues de nucléosides cycliques et acycliques

Abstract

Notre présent travail rentre dans le cadre de la préparation de nouveaux analogues nucléosidiques cycliques et acycliques à visé thérapeutique. Ces composés jouent, actuellement un rôle très important dans le traitement des maladies virales et tumorales, qui constituent le véritable fléau de cette dernière décennie. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux acyclonucléosides insaturés dérivés de la 6-azauracile, dont la chaîne acyclique comporte soit un groupement hydroxyle ou phosphonate qui sont d’un grand intérêt lors des processus biochimiques cellulaires. En vu d’augmenter l’activité et de diminuer la toxicité des produits déjà préparé, nous avons réalisé une alkylation en position N-3 de la base hétérocyclique par le bromure de proprgyle, suivi par une cycloaddition [3+2] avec un alkyle azide menant ainsi à de nouveaux acyclonucléosides substitués en position N-3 par un groupement 1,2,3-triazole comportant la chaîne acyclique de l’ACV ou de l’HBG. D’autre part, la substitution de l’hydroxyle en position C-5’ de la thymidine par un groupement 1,2,3-triazole substitué par différentes bases naturelles ou modifiées, nous a permis la préparation de nouveaux nucléosides dérivés de la thymidine qui sont connu comme étant des inhibiteurs de la thymidine kinase. De plus, nous avons réalisé une étude portant sur l’intérêt de l’utilisation d’un nouveau catalyseur, phosphate naturel dopé par ZnCI2 lors de la réaction de cycloaddition. En fin, la plus part des produits synthétisés ont été testé contre : le VIH-1 et 2, certains virus à ADN, neufs cancers et contre la tuberculose. Parmi les produits testés contre le VIH-1 et 2, certains ont montré des activités à des faibles concentrations variants de 5 à 23 μg/ml. La plus part des composés testés contre les virus à ADN ont montré des activités très intéressantes, surtout dans les cellules Vero et Hela où les concentrations d’activités sont comparables ou meilleures que celles des produits témoins. Parmi les produits testés contre les neuf cancers un seul produit a montré une activité contre le cancer du sang (leucémie). Les produits testés contre la tuberculose n’nt montré aucune activité.