Exploration of Oxidative Stress and Epigenetic Biomarkers in the Management of Breast Cancer

Abstract

Le cancer du sein (CS) constitue un problème de santé mondial et national qui affecte les femmes. Son hétérogénéité moléculaire et pronostique nécessite la découverte de biomarqueurs efficaces pour améliorer la gestion de la maladie. Les altérations épigénétiques peuvent favoriser la transformation tumorale en réprimant les gènes suppresseurs de tumeurs (GST), et l'inactivation des GST due à l'hyperméthylation de l'ADN a été largement étudiée dans le cancer du sein (CS) et pourrait représenter un événement précoce dans la transformation mammaire. À cet égard, le rôle de l'hyperméthylation du promoteur du gène BRCA1 dans les tissus mammaires non malins, tels que les tissus mammaires normaux adjacents (NATs) et les lésions mammaires bénignes (BBLs), mérite une exploration plus approfondie. Les NADPH oxydases (NOX), reconnues pour leur capacité à générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS), sont surexprimées dans de nombreux types de cancer, ce qui peut potentiellement conduire au stress oxydatif (SO). Le SO est étroitement lié à la malignité mammaire en influençant la transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) et l'angiogenèse. Ces processus ont été rapportés d’être impliqués dans le CS par la capacité de la protéine NADPH oxydase 4 (NOX4) à produire des ROS. Cependant, il existe peu de données concernant l'expression protéique et la localisation subcellulaire des deux protéines NOX4 et la NADPH oxydase DUOX1 dans les tumeurs mammaires malignes (MBTs) et leurs NATs. Notre recherche a étudié l'expression des protéines NADPH oxydases comme marqueurs oxydatifs et l'hyperméthylation du promoteur du gène BRCA1 comme marqueur épigénétique en utilisant des échantillons FFPE (Étude rétrospective). Notre exploration de l'hyperméthylation du promoteur du gène BRCA1 a révélé des taux élevés dans les MBTs (41,67 % : 20/48) par rapport aux BBLs (19,05 % : 4/21), ce qui concorde avec les rapports antérieurs sur le rôle de ce silencing épigénétique dans la malignité mammaire. Néanmoins, sa présence dans les BBLs suggère son potentiel en tant que marqueur précoce des instabilités génétiques et épigénétiques. De manière intrigante, les NATs, souvent utilisés comme témoins, ont montré un taux d'hyperméthylation (46,67 % : 7/15) comparable à celui des MBTs. De plus, l'hyperméthylation du promoteur du gène BRCA1 est corrélée avec les sous-types agressifs du CS, notamment le sous-type HER2-positif et le sous-type triple-négatif. Concernant l’expression de la protéine NADPH oxydase 4, l’expérimentation immunohistochimique (100MBTs + 94 NATs) a révélé une augmentation significative de la protéine NOX4 dans les MBTs (79 % : 79/100) par rapport aux NATs (51,06 % : 48/94). En revanche, les niveaux de la protéine DUOX1 étaient réduits dans les MBTs par rapport aux NATs. La localisation subcellulaire de la protéine NOX4 (cytoplasme, zone périnucléaire et noyau) a montré une concordance statistiquement significative (Kappa= 0.487; Cohen's kappa test) entre les MBTs et les NATs, suggérant le rôle potentiel du microenvironnement tumoral dans la régulation de de la localisation subcellulaire de NOX4. De plus, la localisation périnucléaire de la protéine NOX4 est corrélée avec le phénotype du CS triple négatif. Dans l’ensemble, cette recherche translationnelle met en lumière la protéine NOX4 et l'hyperméthylation du promoteur du gène BRCA1 dans le CS en tant qu'événements précoces potentiels favorisant la transformation mammaire et comme des cibles thérapeutiques pour les formes agressives du CS.