REPURPOSING ANTIPSYCHOTIC DRUG HALOPERIDOL FOR CANCER THERAPY: IN SILICO AND SYNTHESIS INVESTIGATION

Abstract

Le cancer reste une cause majeure de mortalité à l’échelle mondiale, nécessitant le développement de nouvelles approches thérapeutiques et de médicaments efficaces. Le développement de médicaments est un processus long, complexe et coûteux. Par conséquent, le repositionnement de médicaments a émergé comme une alternative prometteuse, permettant des transitions plus rapides et plus rentables vers les essais cliniques de phase 2 et 3 grâce à des profils de sécurité déjà établis. Des médicaments antipsychotiques, tels que l'Halopéridol, ont montré des propriétés anticancéreuses potentielles. Cette étude visait à identifier les cibles potentielles de l'halopéridol par des méthodes in silico et à synthétiser l'Halopéridol en vue d'une future validation expérimentale. La prédiction des cibles utilisant SwissTargetPrediction a indiqué que 20 % des classes de cibles étaient des kinases, qui jouent des rôles critiques dans les voies de signalisation cellulaire et sont impliquées dans l'initiation et la progression du cancer. Dix cibles protéiques pertinentes ont été sélectionnées pour une investigation plus approfondie : PI3K, PIM-1, ALK, protéine associée au Rho, MDM2, JAK1, MEK, MNK, CDK9 et IGF1-R. Les études de docking moléculaire ont révélé que l'halopéridol présentait une puissance inhibitrice significative contre JAK1, les protéines associées au Rho et CDK9, l’analyse de regroupement montrant une similarité structurale avec les inhibiteurs de MDM2. Le QSAR basé sur l'apprentissage automatique a prédit des valeurs IC50 plus faibles pour l'halopéridol, en particulier contre JAK1, par rapport à d'autres modèles. Les analogues ont démontré des valeurs IC50 encore plus faibles comparées à l'Halopéridol. Les cibles les plus prometteuses (JAK1, MDM2 et ROCK) ont été soumises à des simulations de dynamique moléculaire, qui ont confirmé la formation de complexes stables entre l'Halopéridol et JAK1, bien que sans surpasser l'inhibiteur de référence, le peficitinib. L'halopéridol a été synthétisé pour une validation expérimentale ultérieure afin de confirmer ces résultats.