Régiosélectivité de la réaction de Diels-Alder entre des 1-alcoxy (ou silyloxy)-2-aza-3- silyloxy-1,3-diènes et des naphatoquinones. Recherche de l'activité antitumorale in vitro des 2-azaanthraquinone-3-ones - Bouammali, Boufelja (Université Claude Bernard - Lyon I, Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Villeurbanne, 1991)
L’objectif des travaux présentés dans cette thèse est la synthèse de 2-azaanthraquinone-3-ones succeptibles d’avoir des propriétés pharmacologiques et en particulier une activité antitumorale. Parmis les voies d’accès à ces structures, la réaction de Diels-Alder présente l’avantage de réaliser cette synthèse en une seule étape. Cette cycloaddition [4+2] a été effectuée entre des diènes de type 1-alcoxy (ou silyloxy)-2-aza-3-silyloxy-1,3-diène et des diènophiles constitués de dérivés de la 1,4-naphtoquinone substituée en 5- (juglone, méthyljuglone et acétyljuglone). La réactivité dépend à la fois du diène et du diènophile. Dans le cas du diène, une substitution en position 1 ou 4 par un groupe méthyle entraîne une baisse du rendement de la réaction en raison de la conformation défavorable de l’azadiène. En ce qui concerne le diènophile, un substituant donneur en position 5 (méthoxyle ou acétoxyle) diminuent sa réactivité. Par contre un groupe hydroxyle, chélaté avec le carbonyle 4, provoque un effet inverse. La régiosélectivité est en fonction de la structure du diènophile. En effet, la cycloaddition avec la juglone donne majoritairement le régioisomère 2,8-, tandis que la méthyljuglone conduit régiosélectivement au dérivé 2,5-. L’acétyljuglone présente une régiosélectivité moyenne à faible. Elle donne, en général, majoritairement le régioisomère 2,5-. Ces résultats obtenus quant à la régiosélectivité de la cycloaddition [4+2] sont en accord avec les prévisions théoriques (théories des orbitales frontières et de la résonance électronique). Lors de l’étude de la détermination de la régiosélectivité de la réaction de Diels-Alder donnant les azaanthraquinones méthoxylées, une réaction de O-méthylation de la fonction lactame a été développée. Elle permet à l’aide d’iodométhane en présence d’oxyde d’argent, de transformer l’enchaînement lactame en un enchaînement iminoéther. Enfin, les tests de cytotoxycité in vitro ont été réalisés sur trois lignées cellulaires. -deux lignées humaines : PC3 (cancer de la prostate) et MDA-MB231 (cancer du sein). -une lignée murine : Leucémie L1210. Les résultats obtenus montrent que les dérivés les plus actifs (DE50 est généralement ≤4 µg / ml) sur la lignée cellulaire L1210 sont des 2-azaanthraquinone-3-ones hydroxylées et acétylées. Par contre seuls les dérivés hydroxylés présentent une activité significative vis-à-vis des cellules MDA-MB 231.
Keywords: Régiosélectivité; Diels-Alder; Silyloxy; Naphtoquinone; Antitumorale; azaathraquinone