Génétique des maladies mitochondriales : Implication des homologues MutS MSH4 et MSH5 dans la stabilité du génome mitochondrial et Association du diabète et surdité secondaire à une nouvelle mutation instable de l’ADN mitochondrial - Abbassi Meriame (Université Mohammed V - Agdal, Faculté des Sciences, Rabat, 2013)
Les maladies mitochondriales sont des pathologies relativement fréquentes au sein du groupe des maladies héréditaires du métabolisme. Elles sont dues à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Leurs présentations cliniques sont très diverses, plurisystémiques ou restreintes à un seul organe, transmises ou non (existence de cas sporadiques), selon le mode d’hérédité maternelle ou mendélienne. Leur diagnostic est complexe. Il est évoqué sur un faisceau d’arguments cliniques (histoire familiale, symptômes évocateurs, association syndromique…) et biologiques (altération du métabolisme du lactate, imagerie cérébrale, altérations morphologiques notamment musculaires). Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’un déficit des activités de la chaîne respiratoire et/ou sur l’identification de l’altération génétique causale. Cette dernière a l’originalité de pouvoir être localisée sur l’ADN nucléaire ou sur l’ADN mitochondrial. Son identification est très difficile. D’une part les tableaux cliniques, biologiques et même les déficits biochimiques identifiés ont peu de spécificité. D’autre part les gènes candidats sont en très grand nombre et une partie d’entre eux est encore inconnue. Les altérations de l’ADN mitochondrial sont les plus fréquemment reconnues mais les altérations nucléaires sont encore très peu identifiées. La première partie de ce travail représente une première étape pour analyser le rôle de hMSH5 et de son partenaire hMSH4 dans les pathologies liées à une instabilité de l’ADNmt, afin d’améliorer l’exploration de gènes nucléaires impliqués dans le maintien de l’ADNmt. D’une manière plus générale, la mutation identifiée dans le gène hMSH5 ouvre un nouveau domaine de recherche visant à analyser le rôle des homologues de MutS dans les mitochondries de mammifères. La seconde partie nous a permis de décrire pour la première fois une mutation instable dans un gène mitochondrial codant pour une sous-unité du complexe I, qui est responsable du phénotype MIDD (m.14535_14536insC ou CC). Sa pathogénicité est attestée par l'apparition d'un codon stop prématuré dans le gène ND6 et par le déficit en complexe I dans les fibroblastes du patient. De manière intéressante, le mécanisme à l'origine de cette mutation est une instabilité génétique engendrée par un polymorphisme de l'ADN mitochondrial.
Keywords: Maladie mitochondriale; Diabète; Surdité secondaire; Maladie héréditaireBiologie moléculaire; Génétique; Génome mitochondrial; ADN mitochondrial