Synthèsed'inhibiteurs potentiels de la protéase du Virus de l'immunodéficience humaine

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Synthèsed'inhibiteurs potentiels de la protéase du Virus de l'immunodéficience humaine

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Titre: Synthèsed'inhibiteurs potentiels de la protéase du Virus de l'immunodéficience humaine
Auteur: Jaafari, Abdelhafid
Résumé: Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’inhibiteurs de la protéase du virus du SIDA, enzyme clé pur la maturation et l’infectivité du virus. Cette enzyme, bien connue, a déjà fait l’objet de nombreux travaux, sa structure homodimére symétrique, nous a incités à préparer des inhibiteurs symétriques ayant, en vue d’une meilleure biodisponibilité, un caractère peptidique atténué. Le premier chapitre de ce travail décrit les inhibiteurs potentiels réalisés à partir de l’acide L-tartrique, matière première abondante. Les composés synthétisés sont obtenus par des réactions simples et la liaison scissile est remplacée par un dihydroxy-éthyléne à symétrie C₂ ; leur longueur est conforme à celle nécessaire aux substrats usuels de l’enzyme (longueur voisine de 7 amino acides) est atteinte par des réactions de diamidification de l’acide L-tartrique avec des amino acides ou des dipeptides de lipophile variable. Les composés synthétisés ont une faible activité inhibitrice dans les trois tests effectués sur la protéase du virus SIDA. La rupture de la symétrie au niveau de la liaison sciccile n’apporte pas d’amélioration sensible à leur activité. Les résultats des tests effectués sur la protéase et sur les cellules infectées par le V.I.H, nous ont permis de dégager certaines conclusions afin d’améliorer éventuellement le pouvoir inhibiteur de ces composés. Par exemple, il serait intéressant de synthétiser des produits analogues dont la lipophile serait augmentée au niveau de la liaison P1-P’1. La deuxième partie de ce travail décrit la synthèse d’inhibiteurs symétriques à partir du D-mannitol produit également de faible valeur marchande, ce sucre réduit à 6 atomes de carbone satisfait pratiquement aux exigences de taille et de symétrie des substrats de la protéase. Les différents produits synthétisés, sont globalement moins actifs que ceux dérivant de l’acide L-tartrique, ils ont un caractère peptidique encore plus atténué que ces derniers, ce qui laisserait penser que la semi rigidité apportée à l’ensemble d’un inhibiteur par des liaisons peptidiques peut être un facteur important pour leur action sur la protéase. Les réactions mises en jeux, bien que classiques, sont rarement totales, l’obtention des produits purs a souvent nécessité de nombreuses chromatographies. Les remarques faites sur la faible activité des quelques dérivés synthétisés à partir du D-mannitol n’encouragent guère une poursuite dans cette voie. Le troisième chapitre de ce travail, concerne la modification de la streptamine. Cette matière première, bien que nécessitant la dégradation de la streptomycine, peut être obtenue en quantité convenable pour être transformée en dérivés symétriques. Dans cette partie, nous nous sommes limités à la description des produits cycliques possédant un plan de symétrie ; ils sont obtenus de manière simple ne nécessitant pas de protection préalable des hydroxyles de la streptamine. Leur faible solubilité dans les solvants organiques autres que le diméthylsulfoxyde où ils sont produits, permet de les isoler purs de manière relativement aisée. Certains de ces dérivés présentent vis-à-vis du test A, le plus significatif sur la protéase, une activité comparable à celle de la pepstatine (inhibiteur naturel de la protéase). Ces différences observations, parlent en faveur d’une exploitation plus approfondie de cette matière première. Malgré la faible activité des produits synthétisés, nous espérons avoir montré que des substances peu onéreuses telles l’acide L-tartrique et surtout la streptamine pourraient être exploitées pour la production d’inhibiteurs symétriques de la protéase du V.I.H.
Date: 1994-05-30

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