Rôle des facteurs métaboliques dans la genèse de l’insuffisance cardiaque liée aux cardiomyopathies expérimentales

Abstract

Le syndrome de la déficience tissulaire en L-carnitine est souvent associé aux altérations du métabolisme lipidique et aux perturbations de la fonction contractile caractérisant les cœurs hypertrophiés et insuffisants. Le présent travail met en évidence l’impact direct s’une déplétion myocardique en ce cofacteur sur le métabolisme énergétique et les performances mécaniques des cœurs. Le modèle expérimental que nous avons adopté et qui consiste en des injections intrapéritonéales quotidiennes (4 jours) de la D-carnitine entraîne une déplétion tissulaire en L-carnitine (30%), comparable à celle observée dans différents types d’hypertrophies cardiaques. A la fin du traitement, les cœurs des rats sont isolés et perfusés en présence du glucose et du palmitate selon la méthode de Neely. Les vitesses des flux métaboliques sont approchées par les techniques radioisotopiques de Lopaschuk. La déplétion isolée en L-carnitine ne semble entraîner dans un premier temps aucune altération des performances mécaniques des cœurs traités. L a préservation de la contractilité est le résultat d’une meilleure contribution de l’oxydation du 14C-glucose qui passe de 14 à 30% et du flux glycolytique au métabolisme énergétique compensant ainsi la baisse notée au niveau de l’oxydation du substrat lipidique (14C-palmitate). Ainsi les paramètres énergétiques exprimés via les rapports : ATP/ADP.Pi, CP/Créatine totale et NAD+/NADH, H+ sont conservés, reflétant un bon approvisionnement de la chaîne respiratoire en équivalents réducteurs. Le myocarde déplété en L-carnitine montre ainsi sa capacité à s’adapter à un nouvel équilibre métabolique qui préserve la production énergétique dans cette situation. Ce résultat exclue l’hypothèse de l’implication directe de la baisse des taux intracellulaires en L-carnitine dans la défaillance mécanique des cœurs hypertrophiés. Il se pourrait même que l’abaissement des taux intracellulaires en L-carnitine soit une mesure adaptative prise par le cœur pathogène en vu d’un transfert d’un métabolisme essentiellement lipidique vers un métabolisme glucidique protecteur et moins consommateur d’oxygène. Cependant nous ne pouvons exclure l’implication de la composante métabolique dans les dysfonctionnements contractiles du myocarde hypertrophié suite à une surcharge volumique. En effet, ces cœurs ne montrent pas une compensation de la mésutilisation des acides gras par une accélération de l’oxydation du glucose, mais plutôt une accélération du flux glycolytique avec tous ses effets néfastes sur l’affaiblissement de l’efficacité de la production énergétique via l’acidification cellulaire. Ainsi, les recherches doivent plutôt être dirigées vers la compréhension de la perte à long terme de ce potentiel métabolique adaptatif par ces cœurs. Un des premiers éléments apparent dans nos résultats concernant les taux myocardiques des intermédiaires du métabolisme lipidique, serait l’accumulation significative des acy1-CoA à longue chaine dans les cœurs déplétés en L-carnitine. Ceci pourrait se répercuter négativement sur les cardiomyocytes tenant compte des effets détergents potentiels de ces intermédiaires ainsi que leurs effets inhibiteurs sur plusieurs activités enzymatiques clés du métabolisme énergétique. Ainsi, il est très probable que ce soit la perturbation du complexe de la pyruvate déshydrogénase qui handicape au moins en partie la production énergétique responsable en phase finale de compensation, de l’apparition des dysfonctionnements fonctionnels observés au cours d’une hypertrophie cardiaque secondaire à une surcharge mécanique chronique. La seconde partie de ce travail s’intéresse au modèle d’hypertrophie cardiaque suite à une thyréotoxicose. Cette situation pathologique étant obtenue chez les rats males suite à des administrations répétitives d’hormones thyroïdiennes. Les cœurs de rats traités à la triiodothyronine, isolés et perfusés en présence des différents substrats métaboliques montrent un état hyperdynamique essentiellement lié à l’augmentation de la fréquence cardiaque. L’augmentation du travail cardiaque est soutenue par une activité métabolique accrue où toutes les voies productrices d’énergie semblent être stimulées dans les mêmes proportions. Autrement dit, des mécanismes particuliers de régulation métabolique sont sans doute mis en place, pour assurer une accélération concomitante de la vitesse des deux voies métaboliques lipidique et glucidique au cours de l’hyperthyroïdie. Le comportement particulier des cœurs de rats exposés aux hormones thyroïdiennes par rapport aux autres modèles d’hypertrophies cardiaque est sans doute en partie, lié à la préservation des contenus tissulaires en L-carnitine. La disponibilité de ce cofacteur pour les enzymes clés du métabolisme lipidique prémunit le cardiomyocyte contre les effets néfastes de l’accumulation des ester acylés et acétylés du CoA. Ainsi, aucune limitation de l’activité de la pyruvate déshydrogénase n’est observée dans cette situation pathologique où on assiste au maintien d’un équilibre sain entre l’oxydation des substrats lipidique et glucidique et un couplage parfait entre le glycose et l’oxydation du glucose. Les hormones thyroïdiennes connues par leur effet activateur aux différentes activités enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif, doivent aussi contribuer sans doute à cette fluidité des flux métaboliques. Notre étude suggère que la limitation de l’oxydation du glucose dans les cœurs hypertrophiés est une composante non négligeable dans les troubles de la production énergétique dans ces cœurs. Ainsi, la modulation de cette voie métabolique pourrait être une approche thérapeutique fortement salutaire pour les cœurs défaillants.