Influence de l'âge sur la péroxydation des lipoprotéines de basse et de haute densité : Modulation de l'oxydation par le DHEA et les 21-aminostéroïdes (U-74389G)

Abstract

Les maladies cardio-vasculaires causées par l’athérosclérose sont la première cause de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Les recherches intensives de ces dernières années ont montré que les lipoprotéines oxydées, essentiellement les LDL, jouent un rôle fondamental dans le développement de l’athérosclérose. L’oxydation de ces lipoprotéines, probablement, dans la paroi artérielle, constitue un facteur de risque important pour le développement de l’athérosclérose. Contrairement aux LDL, les HDL ont toujours été considérées comme des lipoprotéines anti-athérogéniques. Cet effet protecteur des HDL a été démontré aussi bien in vitro que par des études épidémiologiques. Notre but dans cette étude est de comprendre le mécanisme de peroxydation des HDL et le comparer à celui des LDL. Etudier l’influence de l’âge sur la peroxydation des LDL et des HDL et déterminer les facteurs qui sont à l’origine de la diminution de la résistance des LDL et des HDL à l’oxydation. La peroxydation lipidique des LDL et des HDL est initiée, dans cette étude, par les radicaux libres oxygénés de la radiolyse gamma de l’eau. Cette technique est très sélective et permet d’étudier quantitativement la peroxydation lipidique. L’oxydation des LDL et des HDL est suivie grâce aux différents marqueurs de la peroxydation lipidique : formation de SRTBA et des diènes conjugués, apparition de fluorescence différentielle à 430 nm et migration électrophorétique et en fin, la disparition de la vitamine E endogène dans les LDL et les HDL. L’étude cinétique est effectuée par le calcul de la phase de latence et des rendements de formation des produits d’oxydation. Les altérations biologiques des LDL et des HDL sont suivies en étudiant : le chimiotactisme vis-à-vis des monocytes, le transfert du cholestérol "LDL uptake" vers les macrophages et les U937, l’induction de l’apoptose et de la prolifération des lymphocytes T. L’étude comparative de l’oxydation des HDL et des LDL montre que les HDL sont plus facilement oxydables avec des plateaux de TBARS et de diènes conjugués moins importants. Cette différence serait due à une différence de structure et de composition entre les LDL et les HDL. Dans l’interaction LDL/HDL, nous avons trouvé, qu’il existe une protection réciproque entre ces deux classes de lipoprotéines, ce qui n’a jamais été trouvé auparavant. En ce qui concerne l’influence de l’âge, nous avons montré que la susceptibilité des LDL et des HDL à l’oxydation augmente chez les personnes âgées en comparaison avec les jeunes. Cette augmentation de la susceptibilité est due en partie à une diminution de la vitamine E endogène dans les LDL et les HDL chez les personnes âgées. C’est ce que nous avons démontré dans la deuxième partie de ce travail. Dans la troisième partie de cette étude, nous avons démontré l’effet antioxydant du déhydroépiandrostérone (DHEA) et expliqué ainsi le rôle anti-athérogénique déterminé par plusieurs études épidémiologiques. Nous avons étudié aussi le rôle d’un 21-aminoastéroide (U-74389G) comme antioxydant pour expliquer le mécanisme d’action du DHEA. En annexe, nous avons étudié les LDL oxydées dans l’apoptose et l’interaction avec les lymphocytes T pour expliquer les modifications biologiques qui accompagnent l’oxydation des LDL.