Régulation de l’internalisation et de signalisation de l’IGF-IR par les cavéoles : Implication de la Cav-1 dans l’effet inhibiteur de la metformine sur les NSCLC

Abstract

Les cavéoles sont des invaginations de la membrane plasmique enrichies en cavéolines et impliquées dans la régulation de l’endocytose, du transport vésiculaire et de la signalisation cellulaire. De plus, ces structures modulent l’activation de l’IGF-IR qui se localise dans les cavéoles et phosphoryle sur la tyrosine la Cav-1, le constituant majeur des cavéoles. Cav-1 participe à l’internalisation et la signalisation de l’IGF-IR en interagissant directement avec ce dernier et ses substrats. Bien que le rôle exact de la Cav-1 et de l’IGF-IR dans le cancer reste un sujet de débat pour plusieurs études, il y a une forte évidence d'une association entre la Cav-1 et l’IGF-IR dans le développement du cancer. Dans la première partie de nos travaux, nous avons focalisés sur l’internalisation de l'IGF-IR qui joue un rôle clé dans la diminution du nombre de récepteurs sur la membrane plasmique. Nous avons étudié l'interaction de l'IGF-IR avec Cav-1 et PTRF dans les cellules Hacat de l'homme. Nous montrons que l’internalisation de l'IGF-IR déclenche la translocation de la cav-1 et de la PTRF de la membrane plasmique au cytosol et augmente l’interaction de l'IGF-IR avec ces protéines. En fait, la co-immunoprécipitation de la Cav-1 et la PTRF avec l'IGF-IR se réalise à différents moments lors de son internalisation. La répression de la Cav-1 et de la PTRF affectent différemment les taux d'internalisation de l'IGF-IR après le traitement en IGF1 alors que la répression de la PTRF diminue la récupération de l'IGF-IR de la membrane plasmique. Puisque la cav-1 joue un rôle dans l'activation de l’AMPK et l'équilibre énergétique, nous avons étudié dans la deuxième partie si la Cav-1 pourrait participer à l'effet inhibiteur de la metformine, un biguanide qui affecte la prolifération cellulaire et l'apoptose dans les cellules cancéreuses, sur la signalisation de l'IGF-IR. L'impact de la metformine a été étudié dans deux lignées cellulaires de NSCLC ; Calu-1 et Calu-6, exprimant une grande et une faible quantité de la Cav-1 respectivement. Nous démontrons que la Cav-1 est nécessaire pour la metformine afin de : 1) inhiber la transduction du signal de l'IGF-IR par réduction de la phosphorylation de ses substrats ; l’Akt et la FOXO3a et par l'inhibition de la translocation nucléaire de la FOXO3a, 2) activer l'AMPK; 3) augmenter le rapport AMP / ATP, 4) inhiber la prolifération cellulaire. Enfin, dans la 3ème partie de ce travail, nous avons passé en revue les progrès récents de la littérature avec notre propre contribution concernant les mécanismes de la signalisation dans les cavéoles dont le but de comprendre la relation entre la Cav-1, la PTRF et le réseau de signalisation de l'IGF-IR et d'identifier le rôle de cette interaction sur la régulation du cancer. Nos études ont apportés de nouvelles contributions concernant de nouveaux aspects de cavéoles dans l’internalisation et la signalisation de l’IGF-IR et ont identifié la Cav-1 et la PTRF comme des 8 nouveaux partenaires d'interaction de l'IGF-IR qui pourraient représenter deux cibles de modulation de sa fonction. Nous avons également présenté un nouveau rôle de la Cav-1 dans le cancer qui peut servir à une sélection rationnelle d’une thérapie des NSCLC à base de metformine.