Etude de l'hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante (ADH) dans la population du Nord du Maroc : Diagnostic clinico-biologique et génétique

Abstract

L’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante (ADH) occupe une place primordiale parmi les facteurs de risque de l’athérosclérose. Elle est caractérisée par une augmentation isolée du cholestérol total (CT) et du cholestérol-LDL (LDLc). Elle est principalement due à des mutations au niveau de trois gènes : le gène du récepteur LDL (LDLR), le gène de l’apolipoprotéine B (APOB), et le gène PCSK9. Le but de notre travail est de déterminer, dans la population du Nord du Maroc, le phénotype clinique et biologique des patients ADH, d’identifier les défauts moléculaires des trois gènes responsables de l’ADH et d’étudier la corrélation entre le phénotype et le génotype chez ces patients. Dans ce travail nous avons également determiné le génotype de l’apoE dans la population du Nord du Maroc et étudié la fréquence de ces allèles et leur influence sur le profil lipidique et les caractéristiques clinique. Nous avons sélectionné 46 probands adultes cliniquement diagnostiqués ADH selon les programmes MEDPED, "Simon Broome Register Group" et "Dutch Lipid Clinic Network". 89 individus normocholestérolémiques et non apparentés ont été utilisés comme groupe contrôle. Nous avons mesuré les paramètres lipidiques, à savoir, le CT, les triglycérides, le HDLc, le LDLc et l’apoB. Nous avons analysé par séquençage direct automatique la totalité du gène LDLR, du gène PCSK9 et des exons 26 et 29 du gène APOB. Au niveau du gène LDLR, nous avons identifié, quatre mutations ponctuelles à l’état hétérozygote causantes de l’HF: p.C146X, p.R57H, p.W789L et p.V806F. Les mutations faux sens (p.R57H, p.W789L et p.V806F) sont nouvelles et jamais décrites dans les autres populations. La mutation non sens (p.C146X) est nouvelle dans la population marocaine mais elle a été décrite précédemment ailleurs. Nous montrons, chez les patients hétérozygotes HF, une corrélation entre les mutations identifiées et le taux de cholestérol LDL (246±79 mg/dl, p<0.05), le score HF (12±2, p<0.01), les xanthomes tendineux (40%, p<0.01) et la maladie cardiovasculaire prématurée (p< 0.01). La contribution de ces mutations dans l’HF dans la population du Nord du Maroc est d’environ 11%. Nous avons également identifié 11 polymorphismes (p.C6C, p.A370T, p.P518P, p.L554L, p.N570N, p.V632V, p.R450R, p.R723R, c.1706-10G>A, c.1060 +10 G>C et c.1060 +7 T>C) n’ayant aucun impact sur la cholestérolémie. Aucun des sujets étudiés n’est porteur de mutations responsables de la maladie dans le gène APOB ou le gène PCSK9 mais nous avons identifié quatre nouveaux polymorphismes dans le gène APOB : p.T3567T et p.N3579N, sur l’exon 26 du gène APOB et p.S4211N et p.V4238A sur l’exon 29. A l’issue de ce travail, nous avons également déterminé le génotype de l’apoE. Les fréquences des allèles ε2, ε3, et ε4 dans notre population sont de 2.2%, 78.3% et 19.6% respectivement avec une fréquence très élevée de l’allèle ε4. Les génotypes de l’apo E n’influencent pas les taux du CT, du LDLc et la maladie cardiovasculaire chez les sujets hypercholestérolémiques mais l’allèle ε4 est associé à une augmentation de taux de l’apoB et à l’hypertriglycéridémie chez les sujets obèses. Dans ce travail nous apportons pour la première fois des informations importantes sur les bases moléculaires de l’ADH dans la population du Nord du Maroc. Nous montraons une forte hétérogénéité mutationnelle et une grande variabilité de l’expression de la maladie. Notre étude a montré que l’ADH dans le Nord du Maroc n’est pas principalement due aux défauts moléculaires dans le gène LDLR ni dans le gène APOB ni dans le gène PCSK9.